【内耳病理研究】听力损失、帕金森病和助听器治疗-《武汉协和医院内耳病理研究》第52期

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1. 方法

1.1 研究设计

采用基于ehr的队列研究设计来测量听力损失与PD后期发展的关系。数据经机构审查委员会批准（MIRB 04744）从美国退伍军人健康管理局获得，并使用放弃参与者同意的方法。VA公司数据仓库（CDW）是一个全国性的电子病历数据关系数据库，所有可用的时间段都包括在研究中。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）报告指南。

1.2 数据来源及样本

所有在CDW中有听音图的退伍军人都接受了审查。CDW中提供的第一个听力图被用作基线听力图，标志着随访时间的开始。排除年龄小于40岁的退伍军人和所有纯传导性听力损失（n = 9227）。从CDW中提取了所有有日期的国际疾病分类（ICD）代码，以捕获主要和次要结果。

1.3 暴露

主要暴露是由临床听力测试（即听力图）引起的客观听力损失。简单地说，听力评估是由持执照的听力学家或训练有素的技术人员在经过隔音处理的展台（符合美国国家标准协会S3.6-1996标准）进行的。在250 ~ 8000hz的标准听力学频率下获得纯音听力阈值。根据阈值，在500、1000、2000和4000 Hz处计算纯音平均值（PTA）。根据世界卫生组织的标准，使用较好耳的PTA对听力损失进行分类根据PTA对退伍军人进行分类：20分贝为听力正常；20 ~ 35db以下为轻度听力损失；35 ~ 50db以下，中度听力损失；50 ~ 65db以下，中度至重度听力损失；65分贝或更高，严重到深度听力损失。听力损失的第二个定义是基于健康因子，这是CDW中的一个半结构化字段，存储了医疗访谈期间捕获的健康状况和暴露用于敏感性分析。

1.4 主要结果

主要结局是PD事件。事件性PD的定义标准为阳性预测值为78.6%。简而言之，PD被定义为(1)年龄在40岁及以上，(2)存在一个或多个与PD相关的ICD-9（332.0）或ICD-10 （G20）代码，(3)在第一个PD ICD代码之前至少有5年的ICD编码医疗记录，(4)有2个PD药物处方。PD用药由VA全国通用数据模型定义，用于手术和研究第二种更严格的PD定义也进行了测试，其阳性预测值为90.0%，其中PD病例还被要求在间隔至少1年的2份VA神经病学记录中肯定提到PD诊断。

1.5 PD患者听力损失的修饰词

由听力损失严重程度引起的PD累积发病率根据其他前驱疾病、耳鸣和TBI的存在进行分层。所有患者均通过诊断代码定义。国际帕金森病和运动障碍协会（MDS）编目的任何一种前驱症状标记物已知与PD25发病率增加有关，均被纳入分析。它们包括便秘、抑郁、焦虑、勃起功能障碍、整体认知障碍、快速眼动睡眠行为障碍、嗜睡、体位性低血压、嗅觉缺失和泌尿功能障碍。累积发病率也根据助听器的存在进行分层，助听器的定义是在听力学检查后2年内具有相关的ICD和伴随的现行程序术语（CPT）代码。灵敏度分析使用了助听器HealthFactor字段的文档。

1.6 统计分析

采用治疗加权的逆概率进行分析，然后计算PD的累积发病率，并根据竞争死亡风险进行调整。对与治疗加权的逆概率，在所有暴露组和未暴露组之间平衡了年龄、性别和吸烟史（当前、以前、从不）的基线特征。额外的敏感性分析包括调整其他基线特征的权重，包括种族、民族和VA脆弱指数在保持听力损失暴露的平衡的情况下，迭代地剔除最极端的权重，对前48个权重进行Winsorization（表3）。对0.2%的权重进行Winsorization（最大权重，~30）并对听力损失暴露进行二值化，进行敏感性分析。根据经竞争死亡风险调整后的累积发生率函数计算暴露组之间的差异，并在基线听力图后的1、3、5、10、15和20年列表。为了检验相互作用假设，计算了联合暴露的额外风险超过单独暴露的风险总和。

2. 结果

2.1 队列描述

研究最初选择了7296 051例听音记录（图1）。共有3539 225例记录因晚于指标检查而被排除，其余118 754例记录因年龄小于40岁、听力损失传导模式、数据缺失（无音调频率、无ICD或CPT数据）或先前存在的PD诊断而被排除。值得注意的是，先前存在PD的患者的基线纯音阈值更高（附录1中的表1）。在人群中剩余的3596 365个人中，750 010（20.8%）在听力学检查时听力正常（<20 dB）。听力损失患者中，轻度（20 ~ <35 dB）、中度（35 ~ <50 dB）、中度至重度（50 ~ <65 dB）、重度至重度（65 ~ 120 dB）听力损失分别为1 080 651（30.0%）、1 039 785（28.9%）、568 296（15.8%）和157 623（4.3%）。这一人口主要由中年白人男性组成。然而，在本研究中，分别有33 242人（0.9%）、407 572人（11.3%）和25 026人（0.6%）被确定为亚洲人、黑人、美洲原住民或阿拉斯加原住民。听力损失与年龄较大、体弱多病、曾经吸烟（相对于现在吸烟或从不吸烟）以及在基线听力图时记录的助听器使用情况有关（表）。

2.2 听力损失严重程度和PD累积发病率

随访时间为27499 618人年[SD], 7.6[4.4]年)。PD的发病率从每1万人年3.69至11.6人死亡103至1140人在听力损失组中（附录1中的表2和表17），每10000人年的死亡率呈严格单调趋势增加。听力损失患者和非听力损失患者的神经科医生转诊率没有显著差异（见附录1中的图5）。与听力正常的退伍军人相比，轻度听力损失的退伍军人在第一次听音检查后5年、10年、15年和20年的PD累积发病率更高。在最早的时间点上，每10000人中由于轻度听力损失而增加的PD病例数差异可以忽略不计，但从5年随访时的2.0例（95% CI, 0.9-3.1）到20年随访时的9.5例（95% CI, 7.7-11.4）不等（图2）。其他听力损失组与听力正常的个体相比，在所有时间点上都表现出更高的PD累积发病率，除了1年的重度至重度组。对于所有组，PD发病率的变化率在随访的前10年最为显著，随后的时间点被竞争死亡风险所取代。不同的表达方式是，任何严重程度的听力损失与10年PD风险增加相关，与正常听力相比，风险比（HR）为1.26 （95% CI, 1.2-1.32;P < 0.001）。在对倾向性权重进行额外的种族、民族和体质混杂因素调整，将权重加权至99.8百分位数，并对所有病例的听力损失进行二值化后，敏感性分析重现了PD发病率增加与听力损失相关的发现，尽管应该注意的是，曲线差异的大小对权重调整策略有些敏感。特别是对于涉及轻度和中度（最大）群体的比较。使用VA神经科对PD的特异性定义和定义听力损失的替代数据源（见附录1中的图4和表8和表9）进行敏感性分析，进一步证实了PD发病率增加与听力损失相关的发现。

2.3 与共病障碍的相互作用

在存在或不存在一种或多种前驱疾病、耳鸣或TBI的情况下，测量按听力损失分层的PD发病率。无听力损失的PD前驱障碍单独和TBI单独与PD的风险增加相关，而无听力损失的耳鸣则没有这种情况。相互作用分析显示，听力损失与前驱PD障碍之间存在正的协同相互作用，但与TBI或耳鸣之间没有。听力损失和前驱PD障碍的结合导致了高达21.7例（95% CI, 6.7, 36.6）的PD额外病例，高于任何一种情况的预期，在相互作用中观察到与主要效应相似的剂量和时间依赖趋势。

2.4 助听器的作用

由于听力损失可以在人群水平上进行干预，并且解决听力损失可能会影响痴呆症的后期发展，因此我们探索了在初始听力图后2年内使用助听器可以降低PD后期发展风险的假设。对于接受助听器的个体，无论是对所有个体（图4A）还是仅对听力受损的个体（图4B）进行观察，早在听图检查后1年，PD发生率就显著降低。这一估计意味着，有462名听力图异常的人需要接受助听器治疗，以保护1人在10年后不患帕金森病。

3. 讨论

此研究主要发现是，客观听力图定义的听力损失与生命后期发展为PD的额外风险以剂量依赖的方式相关，例如听力较差会带来更多风险。这种风险差异早在初次听诊后1年就可以看到，并且在接下来的10年里差异会急剧扩大。先前以人群为基础的队列研究显示听力损失和PD之间存在较小的关联13-15，但由于它们依赖于临床医生的判断和icd代码，因此结果和暴露都容易出现错误分类偏差。强调这一关注，唯一的研究评估PTA以前没有显示出联系，尽管在较短的随访时间间隔。研究主要优势是样本量大，但由于纳入了听力损失的客观定义，因此不太可能出现暴露错误分类，虽然结果可能出现错误分类，使用具有更高特异性定义的敏感性分析再现了研究的主要发现。使用长时间的随访，显示持续增加的PD发病率和发病率，增加了研究结果不太可能是由于反向因果偏倚或转诊偏倚。此外，研究调整了几个关键混杂因素，包括年龄、吸烟史和虚弱，并确认了与合并TBI或耳鸣的相关性。这一点很重要，因为耳鸣在退伍军人样本中可能有过高的代表性，而且它可能影响与PD相关的睡眠和情绪症状。这也与一项基于EHR的队列研究形成对比，该研究确定了耳鸣和PD之间的独立关联，但未能调整听力损失或竞争死亡风险此外，我们发现听力损失与已知的前驱疾病协同作用，在这两种因素存在的情况下，导致PD发生的风险大于累加性。

值得注意的是，研究报告了在听力图检查后2年内配戴助听器的记录与PD事件风险的降低有关。虽然之前没有针对帕金森病的研究，但来自痴呆症研究的类似证据支持了研究发现。虽然研究数据提供了强有力的证据，表明助听器使用在人群水平上降低了PD风险，但目前的方法不允许我们评估助听器依从性或影响处方概率或决定佩戴助听器的身体，认知或其他社会因素，这些因素可能是预期收益的调节因素。特别是，在目前的实践政策下，接受助听器的个人往往是那些最期望从中受益的人，如果分配范围扩大，这种好处是否会延伸到任何潜在的用户，这是未知的。进一步的前瞻性研究评估个人在缺乏纯音识别的情况下理解语音的能力也是必要的。

4. 研究局限性

研究有一些局限性，其包括：该队列仅包括美国退伍军人，他们主要是白人和男性，因此研究结果可能不能广泛推广，但这一人口统计可能代表一个高风险群体虽然来自未被充分代表的种族和少数民族群体的个人比例很小，但在研究队列中，在绝对意义上仍然代表了一个很大的群体。在这一队列中，这一数字远远超过了在一份评估英国多样化人口的相关报告中所研究的黑人和西班牙裔个体的数量虽然听力损失带来的风险不太可能由一个未测量的混杂因素来解释，但可能的混杂因素，如耳毒性药物暴露，没有得到检查。

虽然这项研究显示听力损失和帕金森病之间有很强的联系，但它并没有阐明其中的机制。一种可能性是听力损失在神经变性中起着因果作用。已有体内实验证明，认知功能未受损的参与者有更大的tau神经原纤维变性，临床报告听力损失的认知功能受损参与者有更大的新皮层路易小体其他研究进一步支持了这一点，这些研究记录了听力损失患者脑脊液tau水平升高和整体脑容量萎缩加速。α-突触核蛋白（PD的病理标志）可能也存在同样的关联。未来的工作可以建立在本研究的基础上，评估听力损失与α-突触核蛋白负担或功能性多巴胺能缺陷之间的关系，以确定听力损伤是否可以更精确地定位在听觉神经生理回路上，从而阐明一种独特的PD表型，并评估这些是否会因助听器的使用而改变。还有可能是可能是听力损失通过限制社会参与或加重抑郁和一般功能衰退间接起作用。帕金森氏病，可能还有上游的听力损失，与语言处理受损有关，这可能导致下游的次优社会互动，这是帕金森氏病和痴呆症的一个危险因素。此外，听力损失可能会通过增加认知负荷来限制最佳表现所需的神经资源，治疗听力损失可能会降低帕金森病的风险。

5. 结论

考虑到听力损失，即使是轻微的听力损失，也会与已知的前驱障碍协同作用，导致PD事件的风险大于附加性，即使没有患者表达听力问题，也应在初级保健级别强制执行听力筛查。听力筛查和听力干预是低成本、低风险的干预措施，可能影响突触核蛋白病的后期发展。这可能是中年痴呆最重要的可改变的风险因素，对帕金森病也是如此。

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