基于GIP的联合用药为糖尿病和肥胖治疗带来新前景丨EASD2024

健康 2024-10-06 19:44 河南

编者按

近年来，针对肠促胰素的作用和作用机制的相关研究相继取得了重大突破性成果，该领域的研究受到了学界的广泛关注。在2024年EASD年会上，作为在人体内起着重要代谢调节作用的葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）的相关研究成为焦点之一。在专场主题报告中，该领域专家德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院内分泌科的Michael A. Nark教授、阿登布鲁克医院代谢研究实验室的Alice Adriaenssens教授和礼来研究实验室的Ruth Gimeno博士围绕GIP及其与GLP-1双受体激动剂的发现、作用机制，以及基于GIP的联合治疗等内容展开精彩演讲。本刊撷取重要内容，并专访了该专场的主持专家——慕尼黑亥姆霍兹中心糖尿病与代谢疾病研究所所长Timo D. Müller教授，以飨读者。

一

GIP/GLP-1双重受体激动剂：从发现到获批

德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院内分泌科的Michael A. Nark教授介绍了GIP/GLP-1双受体激动剂的发现和主要作用机制。GIP和GLP-1是两种重要的肠促胰素，在人体的代谢调节中发挥着关键作用。研究表明^[1]，GIP和GLP-1在健康和2型糖尿病受试者中，对胰岛素分泌均起着重要的调节作用。它们在餐后胰岛素的分泌过程中相互协作，其中GIP可能发挥着主导作用。Michael A. Nark教授表示，这两种激素还对体重调节有着潜在影响，可能参与了能量平衡的调控。

研究发现^[2]，GIP和GLP-1对健康受试者的肠促胰素效应作用显著。在口服葡萄糖耐受性测试中，阻断GIP和GLP-1的作用会导致胰岛素分泌减少，进一步证明了它们在血糖调节中扮演着重要角色。此外，外源性GLP-1和GIP对健康受试者的随意食物摄入也有影响。这些激素的作用可能有助于控制食欲和食物摄入量，从而对体重管理产生积极影响。

二

GIP受体激动剂在控制摄食行为中的中枢作用

阿登布鲁克医院代谢研究实验室的Alice Adriaenssens教授在演讲中讲述了基于GIP的联合治疗的意外收获。她表示，GIP在调节能量平衡中起着重要的作用，其作用机制涉及多个方面。研究发现^[3]，GLP-1和GIP双受体激动剂在减重方面具有协同效应，这表明GIP受体在体重调节中发挥着关键作用。GIP通过中枢神经系统的GIP受体信号调节体重和食物摄入。GIP受体在中枢神经系统中分布广泛，包括神经元、室管膜细胞、少突胶质细胞和壁细胞等（图1）。在下丘脑和脑干的弓状核、室旁核、背内侧核等多个核团中，能检测到GIP受体的表达。此外，在与进食控制相关的迷走背核复合体核中，GIP受体的表达也很丰富。

图1.GIP受体的分布

进一步研究发现，外周GIP受体激动剂可能通过室周器官优先进入大脑，但这并不意味着其他核团不参与其中。不同的GIP受体神经元群体可能具有不同的神经回路和功能，在调节进食行为时可能通过不同的机制发挥作用。目前，对于GIP受体神经元在中枢神经系统中的信号传导已有一定的了解，但仍有许多问题需要深入研究。例如，不同的GIP受体激动剂是否以相同的方式作用于中枢神经系统，以及哪些细胞类型对肠促胰岛素肽的进入至关重要。

三

基于GIP的药物使用

礼来研究实验室的Ruth Gimeno博士介绍了GIP的药理效用。GIP作为一种重要的激素，在人体代谢中发挥着多种关键作用。它是一种营养刺激激素，其作用位点广泛，对人体健康具有重要意义。在健康个体中，GIP在调节血糖水平方面的作用至关重要。此外，GIP还具有一系列其他作用，包括调节葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌，影响脂肪摄取和动员，调节葡萄糖摄取、合成，对脂肪组织、血管、中枢神经系统和骨骼产生直接作用，抑制食物摄入和神经保护作用等。

生理学、遗传学和临床前生物学方面的研究也为了解GIP的作用提供了重要线索。例如，通过注入天然GIP或短效GIP受体拮抗剂的研究，以及评估GIP受体激动剂和拮抗剂在临床前模型中的作用，可以更好地理解GIP在不同生理过程中的作用机制。此外，分析遗传变异也有助于评估GIP受体活性的调节对健康的影响。

临床前数据显示，长效GIP受体激动剂可以显著减少肥胖小鼠的体重和食物摄入，并增加胰岛素敏感性。此外，长效GIP受体激动剂还被发现能够改善GLP-1的胃肠道耐受性，减少GLP-1导致的呕吐等胃肠道不良反应。

Ruth Gimeno博士表示，有临床研究表明，长效、选择性GIP受体激动剂具有多种益处，包括体重减轻、胃肠道不良事件少、血糖控制以及改善胰岛β细胞功能等。GIP和GLP-1受体激动剂联合用药能够产生协同效应，进一步增强治疗效果。此外，研究数据表明，GIP激动剂对脂质代谢具有有益影响，这可能反映了GIP对脂肪组织中碳水化合物或脂质代谢的作用，但还需要更多的研究来进一步阐明GIP受体在脂肪组织中的具体功能。

采访精粹

《国际糖尿病》：GIP是另一种肠促胰素，它的生物学作用是什么？

Timo D. Müller教授：GIP的生理作用主要是刺激胰腺分泌胰岛素。但是，当将其制成长效药物时，它会作用于大脑，通过抑制食物摄入来减轻体重。这是通过大脑中的GIP受体介导的。动物实验显示，当给大脑缺乏GIP受体的动物使用长效GIP时，可以起到减轻体重的作用，这些研究结果也适用于人类。

《国际糖尿病》：GIP/GLP-1双受体激动剂与GLP-1受体激动剂的作用机制有何不同？

Timo D. Müller教授：使用GLP-1受体激动剂时，只激活一种受体，即GLP-1受体，它也作用于大脑，通过抑制食物摄入来减轻体重。而双受体激动剂中还含有GIP，它具有独立的作用机制，通过进一步抑制食物摄入来减轻体重。此外，GIP还作用于脂肪组织，根据胰岛素水平的不同，GIP可以刺激脂质的储存，也可以通过刺激脂肪分解来刺激脂肪的分解利用。这取决于胰岛素的存在与否。在不缺乏胰岛素的情况下，GIP加速胰岛素的抗脂肪分解作用，并将甘油三酯储存在脂肪组织中。但在胰岛素水平较低或胰岛素抵抗时，GIP则刺激脂肪分解，减少脂肪量。

《国际糖尿病》：您近年来的研究方向是什么，有哪些重要发现？

Timo D. Müller教授：在过去的几年里，我们发现GIP，特别是长效GIP，通过大脑中的GIP受体来减少体重和食物摄入。我们还明确了GIP在大脑中通过哪些神经元来减少体重和食物摄入。最近，我们还有数据表明，GIP受体激动剂和拮抗剂通过不同机制来减少体重和食物摄入。

《国际糖尿病》：您未来的研究方向是什么？

Timo D. Müller教授：未来，我们会进一步推进工作，开发可能不仅激活一个或两个受体，而是激活4、5或6个受体的新型药物。我们还将致力于开发针对特定肥胖相关合并症的药物，例如动脉粥样硬化或脂肪肝等。

《国际糖尿病》：您能分享一下本次大会中您感兴趣的专场或研究吗？

Timo D. Müller教授：我一直对新药开发很感兴趣。首先，口服GLP-1受体类似物的相关研究非常有趣；另外，因为我致力于双重和三重受体激动剂的研究，所以我也非常期待看到这些新型双重和三重受体激动剂在临床上治疗肥胖、糖尿病、脂肪肝等方面的进展。

小结

在2024年EASD年会上，GIP的相关研究展示了其在人体代谢调节中的重要作用，以及与GLP-1联合用药的潜在优势。令人振奋的研究成果为糖尿病和肥胖症的治疗带来了新的希望和前景。未来的研究方向将聚焦于进一步探索GIP的作用机制，开发新型药物，以更有效地治疗肥胖及相关合并症。

参考文献：

1.GasbjergLS,etal.Diabetes.2019May;68(5):906-917.

2.HeiseT,etal.DiabetesCare.2023May1;46(5):998-1004.

3.AdriaenssensA,etal.JCIInsight.2023May22;8(10):e164921.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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