一项在2131例接受多奈单抗单次或多次剂量注射的AD患者中进行的研究^[15]，收集了血药浓度数据进行群体药动学分析，结果显示：按照说明书推荐剂量每4周给药1次，药物的累积效应<1.3倍；单次给药后即可达到稳态暴露量。在单剂量10~40mg/kg（相对于70kg体重患者，约等于批准推荐剂量1400mg的2倍）以及多次10mg/kg和20mg/kg剂量下，暴露量［最大血药浓度（C_max）和血药浓度时间曲线下面积（AUC）］呈比例增加。多奈单抗的中央室分布容积（V₁，体内药量/血药浓度）为3.36L。多奈单抗以类似于内源性IgG的方式通过蛋白水解酶降解，不通过肾脏清除或肝药酶代谢，因此在肾功能或肝功能不全的患者中其药动学不发生变化。多奈单抗的平均消除半衰期（t_1/2）约为12.1天，清除率为0.0255L/h。在针对特定群体的研究中，并未发现年龄、性别或种族因素对多奈单抗药动学产生影响，体重对药物清除率和分布容积没有显著影响。

3.1 靶点的选择

在AD患者大脑中发现的淀粉样蛋白斑块是由各种Aβ的混合物组成^[16]。尽管大多数Aβ以第42个氨基酸结尾，但在Aβ氨基末端却有着极其丰富的多样性，其中一种便是截短的Aβp3-42^[17-19]。Aβp3-42氨基末端焦谷氨酸是免疫疗法的理想靶点，究其原因可能是：①Aβp3-42在沉积级联反应的早期就开始积累^[17,19]。②Aβp3-42独特的生物学、物理学特性使其具有激进聚集特性^[20-21]。③至今未在体液（如脑脊液或血浆）中检测到Aβp3-42的研究报道^[10]。

3.2 抗体的选择

Demattos等^[10]开发了针对Aβp3-x的特异性、高亲和力单抗，这些单抗能与PDAPP转基因小鼠脑切片中淀粉样蛋白斑块牢固结合，且在离体吞噬实验中可以显著减少沉积状态的Aβ。研究者对23~26月龄PDAPP转基因小鼠进行抗Aβp3-42抗体清除淀粉样蛋白斑块试验^[10]，结果显示：无论是最大清除功效的抗Aβp3-42 抗体（mE8-IgG2a）还是最小清除功效的抗Aβp3-42抗体（mE8-IgG1）都能显著降低小鼠体内沉积的Aβ，而能广泛结合可溶性和不溶性Aβ氨基末端的3D6抗体（mIgG2b）则缺乏疗效。同时，研究者还发现抗Aβp3-42抗体没有导致小鼠脑内广泛的微出血，而用3D6抗体治疗的小鼠则有广泛的微出血。研究者通过对PDAPP转基因小鼠的多项实验最终确定选用抗Aβp3-42抗体即多奈单抗进行下一步临床研究。

4.1 Ⅰ期临床试验

多奈单抗的Ⅰb期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验^[22]，旨在评估多奈单抗单次给药和多次给药对早期AD患者淀粉样蛋白斑块的清除效果，同时还评估了多奈单抗的药动学、安全性、耐受性以及免疫原性。该试验纳入61例淀粉样蛋白斑块检测阳性、有轻度或轻度至中度认知障碍的早期AD患者，分成6组：3组单次给药（10、20、40mg/kg，n=18）；2组多次给药［每2周静脉输注多奈单抗10mg/kg，持续给药24周（n=10）；每4周静脉输注多奈单抗10mg/kg或20mg/kg，持续给药72周（n=18）］；1组给予安慰剂（n=15）。通过Florbetapir正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）评估受试者的大脑淀粉样斑块负荷，并检测不良反应。结果表明：从第12~72周单剂量组和多剂量组均显示脑部淀粉样蛋白得到有效清除，多奈单抗对淀粉样蛋白斑块的清除效果快速、强力且持久。

4.2 Ⅱ期临床试验

多奈单抗的Ⅱ期临床试验（TRAILBLAZERALZ）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估多奈单抗在早期AD患者中的安全性、有效性和耐受性。该试验纳入257例年龄在60~85岁之间、PET扫描定量评估Tau 蛋白标准化摄取值比（standardized uptake value ratio，SUVR）和临床症状符合筛查条件的早期AD患者（131例接受多奈单抗治疗，126例接受安慰剂治疗）。主要结局指标为第76周时，综合AD评定量表（integrated Alzheimer's disease rating scale，iADRS）评分的最小二乘平均值（least squares method，LSM）较基线的变化。结果显示：多奈单抗组-6.86分，安慰剂组-10.06分（差异值为3.20；95%CI，0.12~6.27；P=0.04）。通过混合模型重复测量分析，在第76周时多奈单抗组与安慰剂组相比，iADRS评分的百分比变化与整个试验期间贝叶斯疾病模型映射进展比例相似。根据贝叶斯疾病模型映射进展比例，多奈单抗组患者的疾病进展相比于安慰剂组至少延缓25%（以iADRS评分为标准）的后验概率为0.78^[23]。Ⅱ期临床试验结果表明：多奈单抗可以在一定程度上减缓早期AD患者认知功能下降，但未能达到减缓疾病进展的预期结果。

4.3 Ⅲ期临床试验

多奈单抗的Ⅲ期临床试验（TRAILBLAZERALZ 2）是一项为期18个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估在广泛纳入标准［①简易精神状态检查量表得分范围为20~28分。②PET扫描显示淀粉样蛋白水平≥37 Centiloids单位。③PET成像评估病理性Tau蛋白缠结的视觉读数为阳性或SUVR≥1.10］下，多奈单抗在早期AD患者中的疗效和不良反应^[13]。自2020年6月至2021年11月，该试验纳入了1736例年龄在60~85岁之间［平均年龄73岁，其中女性996例（57.4%）］符合标准的早期AD患者（最后1例受试者针对主要结局的访问时间是2023年4月）。受试者被随机分配到多奈单抗组（n=860）和安慰剂组（n=876），并根据Tau蛋白的PET扫描结果进行分层［低/中Tau蛋白组（n=1182，PET 成像评估病理性Tau蛋白缠结的视觉读数为阳性和SUVR≥1.10且≤1.46）和合并组（n=1736，PET成像评估病理性Tau蛋白缠结的视觉读数为阳性且SUVR≥1.10）］，以便评估多奈单抗对不同Tau蛋白水平受试者的治疗差异。多奈单抗给药方式为每4周1次，前3次剂量为700mg，之后每次1400mg，持续给药72周。多奈单抗组受试者在第24、52、76周检测淀粉样蛋白斑块水平，如检测值低于11 Centiloids单位或连续2次检测值在11~25 Centiloids单位（多奈单抗Ⅱ期临床试验获得评估阈值），则在盲法程序下转换为接受安慰剂治疗。第24、52、76周时转换为安慰剂治疗的患者百分比分别占多奈单抗组的17%、47% 和69%^[15]。

Ⅲ期临床试验主要结局指标为76周时，低/中Tau蛋白组iADRS评分的LSM较基线的变化。结果显示^[13]：多奈单抗组-6.02（95%CI，-7.01~-5.03），安慰剂组-9.27（95%CI，-10.23~-8.31），两组差异值为3.25（95%CI，1.88~4.62；P<0.001）；疾病进展速度减缓了35.1%（95%CI，19.9%~50.23%），合并组iADRS 评分从基线起始变化：多奈单抗组-10.19（95%CI，-11.22~-9.16），安慰剂组-13.11（95%CI ，-14.10~-12.13），两组差异值为2.92（95%CI，1.51~4.33；P<0.001）；疾病进展速度减缓了22.3%（95%CI，11.38%~33.15%）。该研究结果表明^[13]：与安慰剂相比，多奈单抗显著减缓了AD在低/中Tau蛋白组和合并组受试者中的进展，并且对低/中Tau蛋白组治疗效果更好。

次要结局指标为低/中Tau蛋白组中的多奈单抗组与安慰剂组相比，各项量表评分的LSM较基线的变化。结果显示^[13]：临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）的评分变化为-0.67（95%CI ，-0.95~-0.40），临床进展减缓36.0%（95%CI，20.76%~51.15%）；工具性日常生活活动能力量表（instrumental activities of daily living scale，IADLs） 的评分变化为1.83（95%CI，0.91~2.75），临床进展减缓39.9%（95%CI，19.15%~60.58%）；AD评估量表认知部分13项（Alzheimer's disease assessment scale cognitive subscale 13-item，ADAS-Cog13）的评分变化为-1.52（95%CI，-2.25~-0.79），临床进展减缓32.4%（95%CI，16.55%~48.35%）。合并组中的多奈单抗组与安慰剂组相比，各项量表评分LSM较基线的变化。结果显示：CDR的评分变化为-0.70（95%CI ，-0.95~-0.45），临床进展减缓28.9%（95%CI，18.26%~39.53%）；IADLs的评分变化为1.70（95%CI ，0.84~2.57），临床进展减缓27.8%（95%CI，13.48%~42.13%）；ADAS-Cog13的评分变化为-1.33（95%CI，-2.09~-0.57），临床进展减缓19.5%（95%CI，8.23%~30.83%）^[13]。

在临床评估方面，次要结局指标与主要结局指标保持一致（表1）。然而，该试验也存在一定的局限性：①不同受试者接受多奈单抗治疗的给药总剂量和给药时长存在变异性。②试验数据仅限于76周内，缺乏多奈单抗长期治疗相关的研究。③研究种族主要为白种人（91.5%），可能因缺乏种族遗传多样性而限制了研究结果在其他人群中的普遍适用性。④该试验是在新型冠状病毒感染疫情期间开展的，当时各治疗组中报告最多的不良事件是新型冠状病毒感染。⑤由于试验设计差异，例如根据Tau蛋白的PET扫描结果对受试者进行分层，无法直接将本研究结果与其他抗淀粉样蛋白斑块药物的试验结果进行比较。⑥受试者和研究者可能会根据淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）及输液相关反应等不良反应发生情况推断出试验分组情况^[13]。Ⅲ期临床试验结果表明：多奈单抗显著减缓了普遍伴有低、中、高水平病理性Tau蛋白缠结的早期AD患者疾病进展，并且在伴有低、中水平病理性Tau 蛋白缠结（相对早期）的患者中效果更显著。

通过对2885例（1912例患者治疗不少于6个月，1057例患者治疗不少于12个月，432例患者治疗不少于18个月，组间有重叠）至少接受过一次多奈单抗治疗的AD 患者进行评估，多奈单抗常见不良反应（发生率≥5%，且至少比安慰剂组高2%）包括ARIA、头痛和输液相关反应^[15]。

ARIA为抗Aβ单抗药物常见的不良反应，包括以脑肿胀为特征的ARIA-E和以含铁血黄素沉积为特征的ARIA-H。ARIA-E在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现为脑组织水肿或脑沟积液，ARIA-H表现为脑微出血或表面铁质沉着症，ARIA-H通常与ARIA-E同时发生^[24]。ARIA多发生在多奈单抗治疗早期，且一般无症状。ARIA伴随的临床症状包括头痛、意识混乱、视觉改变、眩晕、恶心以及行走困难等，偶尔会出现局灶性神经功能缺损、癫痫发作和癫痫持续状态等。ARIA引起的症状通常在停药后可自行缓解^[15]。

在Ⅱ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ中，多奈单抗组的131例受试者中，有119例出现了至少1次不良事件。出现不良反应主要为ARIA-E 36例（27.5%），其中无症状28例（21.4%）、有症状8例（6.1%），脑微出血为主的ARIA-H 26例（19.8%）；血管表面铁质沉着为主的ARIA-H 23例（17.6%）；输液相关反应10例（7.6%）^[23]。该试验中接受多奈单抗治疗的受试者中约1/4 出现了ARIA-E，其中8例（6.1%）为有临床症状的ARIA-E。ARIA-E及其临床症状的平均缓解时间为18周。Ⅱ期临床试验发现，APOE ε4基因携带者中ARIA-E的发生率更高，这一发现在其他针对淀粉样蛋白斑块抗体的试验中也得到了证实^[25-28]。在接受多奈单抗治疗的受试者中，抗药物抗体的出现率约为90%^[23]。

在Ⅲ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的多奈单抗组853 例受试者中（860例中有7例失访，未记入），有759例出现至少1次不良事件，主要为ARIA-E 205例（24.0%） 和ARIA-H 268例（31.4%）。在ARIA-E中，无症状153 例（17.9%），有症状52例（6.1%）；在ARIA-H中，脑微出血为主的ARIA-H 229例（26.8%），血管表面铁质沉着为主的ARIA-H 134例（15.7%），脑内出血大于1cm的ARIA-H 3例（0.4%）。严重不良事件148例（17.4%），其中治疗相关性死亡3例（0.4%）。3例死亡病例中，2例为APOE ε4杂合子携带者；3例均未使用抗凝血药或抗血小板药；1例治疗期间曾出现严重的ARIA-E和ARIA-H，症状缓解后继续参加试验；1例在基线时就患有表面铁质沉着症^[13]。

有研究发现^[15]，影响ARIA发生率的风险因素包括APOE ε4基因、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和抗血小板药、抗凝血药或溶栓药的使用。研究建议^[15]：①接受多奈单抗治疗前筛查APOE ε4基因。②治疗前和治疗期间定期做头颅MRI检查，筛查CAA及监测ARIA的发生。③治疗前和治疗期间慎用抗血小板药、抗凝血药或溶栓药。④治疗期间如果出现头痛等ARIA相关症状，停药并适当治疗。

除常见不良反应外，研究还发现多奈单抗可能加速脑萎缩，损害大脑的长期健康^[13]。在Ⅲ期临床试验第76周检测时，两组受试者的体积磁共振成像扫描结果显示：与安慰剂组相比，多奈单抗组受试者全脑体积减小更多，海马体体积减小更少，而脑室体积增大更多。

AD是一种神经退行性疾病，可对患者及其家属造成严重的疾病负担和经济负担。随着全球人口老龄化的加剧，AD已成为危害人类健康的重大疾病和社会问题。多奈单抗是一个用于治疗早期AD患者的Aβ靶向单抗药物，能特异性结合淀粉样蛋白斑块中Aβ，促进淀粉样蛋白斑块清除，从而减缓疾病进展并改善患者生活质量，Science杂志将其评为2023年度十大科学突破之一^[29]。

相关研究结果表明^[8]，多奈单抗治疗伴有轻度认知障碍或轻度痴呆状态的早期AD患者疗效良好，但应充分重视其较高的不良反应发生率，尤其是ARIA。鉴于多奈单抗临床试验的局限性和治疗过程中引发的不良事件，仍需进一步临床试验来全面评估其疗效和安全性。除本文提及的临床试验之外，还有一系列正在进行的Ⅲ期临床试验，旨在评估多奈单抗对临床前阶段AD患者以及对伴有脑部病理性Tau蛋白缠结的早期AD患者疗效和安全性。此外，有试验探索了ARIA发生风险因素，并研究多奈单抗在不同给药方案下对ARIA-E发生率及严重程度影响^[8]。2024年7月26日，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）权衡仑卡奈单抗的疗效和安全性，不建议批准其上市^[30-31]。作为多奈单抗的同类药品，仑卡奈单抗与多奈单抗同属抗Aβ单抗药物，两者具有相同的作用机制和不良反应，且其Ⅲ期临床试验数据显示，多奈单抗的各项不良反应发生率高于仑卡奈单抗。但多奈单抗是目前唯一获得FDA批准无需终身给药的抗Aβ单抗药物^[8]，期待其在临床应用上能够有所突破。

综上所述，在选择使用抗Aβ单抗药物治疗前要综合评估预期疗效和可能发生的不良事件，并做好风险因素筛查。期待未来能有更多、更全面的研究来进一步证实多奈单抗的疗效和安全性，从而更好地指导早期AD的临床治疗。

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曾用名：《中国执业药师》

出版周期：月刊

ISSN：2096-3327

CN：10-1462/R（原CN：11-5132/R）

出版地：北京市

创刊时间：2003

《中国合理用药探索》杂志（原《中国执业药师》）创刊于2003年，是国家药品监督管理局主管、中国健康传媒集团和中国药师协会主办的医药学专业学术期刊。本刊为RCCSE中国核心学术期刊，收录于中国核心期刊（遴选）数据库、CNKI中国期刊全文数据库、美国《化学文摘》CA（2014）、中文科技期刊数据库（VIP）、JST日本科学技术振兴机构数据库(日)、美国《乌利希期刊指南》（UPD）。