编者按
甲状腺眼病（TED）的治疗正向精准医疗发展，通过针对疾病关键靶点的个性化治疗策略，提高疗效并减少副作用。目前的治疗方法包括药物治疗、放射治疗和手术治疗。随着医学科技的飞速发展，精准医疗已经成为现代治疗策略中的重要组成部分，功能性精准医学有望为TED患者提供更为精确的治疗选择，推动整个医疗行业向着更高效、更经济的方向发展。上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群教授，携该院眼科教育部视觉系统疾病医药基础研究创新中心的研究团队，共同呈现了关于TED的研究报告。范先群教授在中华医学会第二十八次眼科学术大会（CCOS 2024）上详尽地阐述了TED的临床特征、生理机制、病理变化及治疗进展，旨在深化对TED复杂病理过程的认识，从而发掘新的药物靶点和制定更有效的治疗策略。
一．甲状腺眼病的临床特点以及治疗挑战
1．临床特点：
广泛性——30%Graves病患者伴发眼病
严重性——视功能障碍和心理障碍
复杂性——发病机制不清楚
局限性——缺乏对因治疗方法
2．TED所面临的治疗挑战：
TED是最常见的眼眶病，由自身免疫介导，可致畸、致盲、致残。
二．甲状腺眼病的病理改变
TED可引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗、眼眶脂肪增生和纤维化；眶内组织增多造成眼球突出和运动受限，进一步压迫视神经。
三．甲状腺眼病的诊断
TED 的诊断主要依据典型的眼部症状或体征、实验室检查和影像学表现三方面：
临床表现：眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视、结膜充血水肿、角膜溃疡……
实验室检查：甲状腺功能或相关自身抗体（FT3、FT4、TT3 、TT4、TSH、TRAb ）等数值异常。
影像学检查：眼眶CT或MRI显示不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。
四．甲状腺眼病的治疗
1．药物治疗
生物制剂：IGF-1R抗体（如替妥木单克隆抗体）、CD20抗体（如利妥昔单克隆抗体RTX）、IL-6受体抗体（如托珠单克隆抗体）……
免疫抑制剂：环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤……
2．放射治疗
三维适形放射治疗（3D-CRT）和调强放射治疗（IMRT）
3．手术治疗
眼眶减压（眼球回退、保护角膜、解除视神经压迫）
斜视矫正（改善复视、矫正外观）
眼睑手术（矫正眼睑退缩、矫正内翻倒睫）
五．甲状腺眼病的发生机制研究
Th1和Th2 细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应，Th1 细胞分泌细胞因子IFN-γ，Th2细胞辅助B细胞产生自身抗体，会引起眼眶结缔组织炎症水肿；Th17细胞分泌IL-17A（促进CD90+OF的纤维化，抑制CD90-OF的脂肪生成）参与TED 发病新机制， 增加眼眶炎症反应，促进眼眶成纤维细胞（OF）纤维化和脂肪化。
六．甲状腺眼病的精准分型研究
人脸图像Al识别模型——基于人脸眼部特征筛查TED 患者，进行早期干预，改善整体疗效。
多模态影像自动判别——依据眼眶CT、MRI 等资料鉴别TED 活动性，指导药物或放射治疗。
眼眶MRI影像组学——眼眶MRI 多区域影像组学模型实现激素疗效预测，辅助预后分析。
七．甲状腺眼病的手术治疗研究
眼眶外科内镜导航手术系统：可以同步解决眼眶深部组织看不清、定不准两大难题
眶尖骨性减压视神经Zinn环松解术：眶尖及视神经减压，显著提升视力改善率
眼眶手术机器人：实现主动式眼眶外侧壁截骨，最大化眼眶手术精度和安全性
八．生物制剂治疗
1．靶向IGF-1R
IGF-1R致病机制：胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）在OF上高表达，并与促甲状腺激素受体（TSHR）协同促进眼眶脂肪组织增生；IGF-1与IGF-1R 结合，通过Pl3K途径促进OF的增殖和脂肪形成。
IGF-1R单抗治疗TED的作用机制：IGF-1R不仅在OF上高表达，在眼眶淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也广泛分布，表达于全身各器官；靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED 具有良好疗效。IGF-1R还表达于甲状腺、胰腺、耳蜗等多个器官，导致IGF-1R 单抗副作用发生率较高。
IGF-1R单抗治疗TED的有效性和局限性：Teprotumuma（IGF-1R单抗）于2017、2020年开展RCT 研究，2020年FDA 获批上市。有效性：在活动期中重度患者显著改善眼球突出、复视和CAS 评分，提高生活质量；对慢性非活动期、压迫性视神经病变等也报道有较好疗效。局限性：约81.7%出现不良事件，包括高血糖、听力损害等，其中轻度74%，重度8.4%。
替妥尤单抗（NCT05480579）治疗TED 的临床研究：亚洲首次针对IGF-1R单抗治疗TED III期临床研究成功，IBI311（替妥尤单抗）显著改善眼球突出，应答率达85.8%，远高于安慰剂组的3.8%（P<0.0001），且整体安全性良好，无严重不良事件。
2．靶向TSHR单抗
TSHR致病机制： 刺激性促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与OF的促甲状腺激素受体（TSHR） 结合是TED发生的根本原因，TSHR活化后诱导透明质酸（HA）在眼外肌和眼眶脂肪中沉积；TSHR在活动期和非活动期OF上高度表达。
TSHR单抗治疗TED的作用机制：K1-70TM（TSHR单抗）在治疗Graves病（GD）和TED方面显示出良好的安全性、耐受性和疗效，相较于IGF-1R抗体，TSHR抗体在安全性、剂量、给药方式和适应症上具有优势。由于其组织特异性强、成本低、便于患者自行注射，TSHR抗体是一种经济有效的治疗选择，适用于多种甲状腺疾病，包括GD、TED和甲状腺癌。此外，对于IGF-1R单抗耐药患者，TSHR抗体可能提供新的治疗途径。相比之下，IGF-1R抗体虽有效但可能引起副作用，成本高，且通常需医院静脉给药。
新的靶向TSHR疗法GenSci098：皮下给药治疗TED，在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性。
3．靶向IL-17A单抗
IL-17A致病机制：在TED的病理过程中，Th17细胞通过分泌IL-17A在眼眶炎症、纤维化和脂肪形成中发挥关键作用。IL-17A对眼眶OF的影响具有双重性：它能够促进CD90+OF细胞的纤维化，同时抑制CD90-OF细胞的脂肪生成。此外，IL-17A还促进泪腺组织中CD34+LF/OF的纤维化和脂肪生成。
IL-17A单抗治疗TED的临床研究：IL-17A单抗单臂临床试验SHR-1314（NCT05394857） 纳入7例中重度活动期TED 患者仅1例患者眼球突出度降低≥2mm，有5例患者CAS 评分降低≥2分，眼球突出改善不佳活动期TED眼眶主要T细胞亚群是促炎性滤泡样T细胞（Tfh 细胞），不仅分泌IL-17A，还分泌IL-4, IL-21,TNF-α等多种炎症因子，可能导致IL-17A 单抗治疗效果有限，挖掘Tfh细胞新靶点。
4．靶向CD20
CD20致病机制：B细胞呈递自身抗原激活T细胞，使其分泌细胞因子，导致眼眶炎症；B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体，识别并攻击眶内脂肪组织。
CD20单抗在TED 中的作用机制：一类患者以眼眶脂肪增多为主要病理特点，常见于年轻女性，病程短；眼眶多组学分析提示B细胞浸润（RTX 靶细胞）为主，对RTX 治疗敏感；另一类患者以眼外肌增粗为主要病理特点，T细胞浸润为主，症状重，对RTX 治疗不敏感。利妥昔单抗（RTX）是靶向CD20（B细胞表达）单抗，可清除患者体内B细胞。
RTX联合ORT治疗TED的临床研究：眼眶放疗（ORT) 对眼外肌增粗为主和激素难治性患者疗效好，杀伤眼眶局部淋巴细胞；ORT+RTX对照研究：纳入30例激素难治性活动期TED 患者，联合治疗总体有效率略高于放疗（77.8%v.s.66.7%），缓解眼眶炎性水肿、降低CAS 评分。无严重副作用，但2名患者分别出现一过性视力下降及眼眶局部血管性水肿。
5．靶向IL-6R
IL-6R致病机制： IL-6/IL-6R通路参与促进TED的炎症反应和细胞外基质重塑，TED中的M1巨噬细胞可能通过IL-6/IL-6R-STAT3信号通路分泌IL-6并激活OF, 从而加剧纤维化和炎症反应。
IL-6R单抗治疗TED的临床研究：纳入81例活动期TED患者，妥珠单抗使TED患者CAS评分显著下降，TRAb水平明显下降（平均8.89IU/L），总体有效率81.5％；患者耐受性良好、无显著不良事件。
总体有效：≥2/4项指标改善；CAS评分、睑裂高度、眼球突出度，眼球运动或复视评分。
6．靶向FcRn
FcRn的作用机制：新生儿Fc受体（FcRn) 是组织相容性复合体MHC I类分子，主要结合和运输IgG和白蛋白，以保护它们免受溶酶体降解。FcRn受抑制时会减少驱动TED 病理改变的致病性TSHR自身抗体。
FcRn抗体用于TED治疗：一项RCT研究显示，FcRn单抗巴托利单抗治疗TED有效（眼突，CAS 评分改善），但安全性有待提高（白蛋白降低、LDL-c 升高）；新型FcRn抗体艾加莫德在Fc区进行了优化，增强了对FcRn的亲和力。治疗后，两组患者的血脂及LDL-c 均无明显变化。
九．根据患者的具体病因采取个性化的治疗策略
样本来源：眼眶组织、外周血、泪液
高级分子诊断技术：ATAC测序、单细胞测序、转录组TCR/BCR测序、蛋白质组学和代谢组学、分子验证、影像组学
利用先进的影像技术进行详细分析：生物标志物、TED亚型、靶点、靶点组合、新靶点、疗效预后
讲题：甲状腺眼病的发生机制和转化研究
讲者：范先群
参考文献：
[1] JEndocrinol Invest,2023;JMagn Reson Imaging,2023;J TransI Med,2023.
[2] 《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年》，中华眼科杂志，2022.58(9);646-668.
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