引言
KRAS G12C 在转移性结直肠癌（mCRC）中发生率为 3%~4%。KRAS G12C 抑制剂单药在 mCRC 中疗效有限，而联合 EGFR 抗体则是有效治疗策略，双靶或双靶联合化疗治疗数据显示出潜力。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了 CodeBreaK 101 研究中 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib + 帕尼单抗 + 化疗用于初治 mCRC 患者中的数据，显示出方案用于一线治疗的潜力。
CodeBreaK 101 研究是一项伞式研究，包含多个治疗队列。2024 年 ESMO 年会公布了 Sotorasib + 帕尼单抗 + FOLFIRI 用于初治患者的安全性和疗效。
2021 年 7 月~2024 年 3 月，全球 17 个中心入组 40 例初治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者，接受推荐 2 期剂量 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼单抗 6 mg/kg IV Q2W + FOLFIRI IV Q2W 治疗。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和中位反应时间。
结果显示任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率 100%，≥ 3 级 TRAE 发生率为 53%，未报道致死性事件。最常见 ≥ 3 级 TRAE 包括中性粒细胞减少（23%），痤疮样皮炎（18%）和腹泻（10%）。30 例患者达到确认部分缓解（PR），ORR 为 75%。DCR 为 93%，中位反应时间 1.5个月 [1]。
研究提供了首个 KRAS G12C 抑制剂一线治疗 mCRC 的数据集，证实 Sotorasib 联合帕尼单抗和 FOLFIRI 在初始 KRAS G12C 突变 mCRC 患者中具有可耐受的安全性和良好反应率。对比三联方案和标准治疗的 Ⅲ 期 CodeBreaK 301 正在入组患者，将为 KRAS G12C 抑制在一线治疗的表现提供确证性证据。
2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了 CodeBreaK 101 研究中 Sotorasib + 帕尼单抗 + FOLFIRI 用于经治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者的初步安全性和疗效，显示 33 例患者中 ORR 为 58.1%，DCR 93.5%，无进展生存期（PFS）和总生存（OS）数据尚不成熟。≥ 3 级 TRAE 发生率为 45.5%，主要为皮肤毒性，没有致死性 TRAE 发生 [2]。可见三联方案在一线和二线及以上均具有良好的疗效表现。
双靶方案后线治疗疗效优于标准方案
最早开展的 Ⅰ/Ⅱ 期 CodeBreaK 100 研究探索了 Sotorasib 单药治疗在 KRAS G12C 突变实体瘤患者中的初步表现。Ⅰ 期剂量递增阶段包括 42 例 mCRC 患者，结果显示 ORR 7.1%， DCR 73.8%。Ⅱ 期扩展队列包括 62 例 mCRC 患者，显示 960 mg Qd 剂量的 Sotorasib ORR 9.7%，DCR 83%，中位 PFS 4 个月，中位 OS 10.6 个月，mCRC 中的抗肿瘤活性略令人失望 [3]。
而双靶治疗则是更具希望的治疗方案。CodeBreaK 101 研究同样在包括 mCRC 在内的实体瘤患者中进行，评估了 Sotorasib 单药或联合治疗的安全性和初步表现，也一举奠定了 mCRC 中双靶治疗的基础。40 例 mCRC 患者接受 Sotorasib + 帕尼单抗治疗，结果显示 ORR 30%，DCR 93%，疗效令人振奋。且安全性良好，没有 ＞ 3 级或导致停药的 TRAE 发生 [4]。
随机 Ⅲ 期 CodeBreaK 300 研究则进一步证实了双靶治疗的疗效。化疗难治 KRAS G12C 突变 mCRC 患者随机接受 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼单抗（n=53），Sotorasib 240 mg Qd + 帕尼单抗（n=53）或研究者选择 TAS-102 或瑞戈非尼（n=54）治疗。主要终点是设盲独立委员会评估的 PFS。
中位随访 7.8 个月，结果显示三组中位 PFS 分别是 5.6 个月（对比标准治疗 HR 0.49，P=0.006）vs 3.9 个月（对比标准治疗 HR 0.58，P=0.03）vs 2.2 个月。ORR 分别是 26.4% vs 5.7% vs 0。3 级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别是 35.8% vs 30.2% vs 43.1%。Sotorasib 和帕尼单抗联合组最常见 AE 是皮肤反应和低镁血症 [5]。因此，两种剂量的 Sotorasib 联合 EGFR 单抗均较标准三线治疗具有 PFS 改善。
小结
尽管 KRAS G12C 抑制剂单药在 KRAS G12C 突变肠癌中疗效有限，但联合治疗研究数据令人惊喜。Sotorasib + 帕尼单抗 + 化疗在 KRAS G12C 突变肠癌中具有良好初步疗效和安全性，一线治疗 ORR 75%，DCR 93%，长期疗效结局值得期待。Sotorasib + 帕尼单抗在难治性 mCRC 中表现不俗，有望迎来批准。
目前另一种 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 联合西妥昔单抗已经被美国 FDA 加速批准用于 KRAS G12C 突变 mCRC 的后线治疗。国产 KRAS 抑制剂氟泽雷塞已经在中国获批用于 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的治疗，其联合西妥昔单抗在 mCRC 中的初步疗效同样不俗。国研 D-1553 等新药的研究也在积极进行。相信 KRAS G12C 突变 mCRC 即将迎来治疗春天。
编辑：Bree
