本文作者：ZJUN
「这是我一辈子都不会忘的时间线，14 号晚上发烧，16 号凌晨进入 ICU，18 号早上孩子走了……」
近日，有家长在社交媒体上发帖，自家孩子在感染了甲型流感病毒之后出现了严重的脑损伤症状，短短 4 天内因抢救无效而死亡。
图源：家长社交媒体
河南省某三甲医院的呼吸科医生徐徐（化名）的科室里，目前已经接诊了几例感染甲流后出现脑损伤的孩子：「患儿们病程都很短，感染后 4 天左右陆续出现了脑损伤的症状，都收进 ICU 治疗了。」
徐徐认为，今年甲流感染的患儿数量虽不及去年同期，但今年的甲流感染有一个特点——进展快。
甲型流感的疾病发展过程中， 甲型流感和脑损伤是怎样的联系？临床上我们应该怎么看待？
甲流会导致脑损伤吗？
甲流和脑损伤有关系吗？有关系。
徐徐补充道，目前这几例住进 ICU 的患儿均被诊断为流感病毒相关性脑病，这种疾病是指在流感病毒感染的急性期出现一系列中枢神经系统功能障碍的综合征。
苏州大学附属儿童医院重症医学科主任柏振江表示，目前引起患儿重症甚至死亡的疾病，属于流感病毒相关性脑炎/脑病（influenza-associated encephalitis/encephalopathy, IAE）中最严重的一种类型——急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）。
这是一种起病急、迅速出现意识障碍、中枢性呼吸衰竭及心血管功能障碍等凶险临床综合征。ANE 病死率高达 30～40%，完全康复的比例仅在 10% 左右。[1,2]
2023 年版《儿童急性坏死性脑病诊疗方案》（以下简称《诊疗方案》）中明确表示，儿童急性坏死性脑病在全球均有病例报告。全年均可发病，冬季相对高发，5 岁以下儿童较多见，男女发病无显著差异。病毒感染是最常见的诱发因素，可继发于多种病毒感染之后。
而甲型流感病毒，就是其中最常见的一种。
除此之外，可以造成 ANE 的病毒还有乙型流感病毒、新冠病毒、人疱疹病毒-6、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、博卡病毒、肠道病毒和登革热病毒等。
《诊疗方案》中表示，ANE 的发病机制尚未完全明确。尽管感染是明确的诱发因素，患者血和脑脊液中的炎性细胞因子水平明显升高，但在患者的脑脊液及死亡病例的脑组织标本中，均未发现病原体直接侵犯脑组织的证据。
因此，目前对于 ANE 的发病机制而言，临床普遍更倾向认为该病与感染后宿主免疫应答异常引起的细胞因子风暴有关。遗传因素也在发病中起一定作用。
感染甲流病毒后，宿主免疫应答异常可能是儿童急性坏死性脑病发病的主要原因。该病的病理特征为病变部位血脑屏障破坏，伴脑出血、细胞损伤和坏死，但没有中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。
急性期血清和脑脊液中多种细胞因子，特别是白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosisfactot-α，TNF-α）明显升高，引起了细胞因子风暴，说明细胞因子在其发病中起了重要作用。
此前，也有研究发现，RAN 结合蛋白2（RAN binding protein 2，RANBP2）基因突变对于患儿疾病的复发有影响。[3]
图源：参考文献 3
《诊疗方案》中也描述了少数病例携带 RANBP2 基因的错义突变，携带 RANBP2 基因致病性突变的患儿，一生中发生 ANE 的可能性约为 40%，其中约 50% 的患儿会复发。
柏振江表示，除 RANBP2 基因外，CPT2 基因受热及分解，会影响线粒体能量的利用，使线粒体 β 氧化受损、大脑微血管内皮受损，导致毛细血管通透性增加，使患儿更容易发生脑细胞水肿。
「目前还有一种学说认为，ANE 患者脑损伤病变主要累及能量代谢旺盛、容易受到伤害的结构，如丘脑、基底节、脑干及大小脑白质等，且呈对称性分布，推测其发病可能与代谢障碍或线粒体功能障碍相关。」
徐徐表示，每年甲流爆发的时候，都会有几个孩子因为 ANE 住进 ICU。那么面对疑似 ANE 患儿，临床医生该怎么做？
专家：不用过度恐慌，重点是早期识别
《诊疗方案》中表示，目前该病发病机制复杂，病情凶险，早期缺乏特异性表现，部分患儿可有乏力、咳嗽、咽痛、肌肉疼痛、呕吐、腹泻等前驱流感样症状，但患儿呼吸道症状通常较轻。
首发症状常为高热或超高热，突出表现为高热后迅速出现惊厥发作和昏迷。惊厥发作多出现在发热后 24～72 小时，部分患儿甚至会在发热后 24 小时内发作，以全面强直阵挛发作为主，部分病例可频繁发作甚至出现惊厥持续状态。
柏振江表示，部分患儿在首次惊厥发作后可立即出现意识障碍，并且短期内就会迅速加重，此时神经系统查体可发现瞳孔对光反射异常、肌张力增高、腱反射亢进、病理反射阳性等体征，严重者随病情进展可很快发生严重颅高压、脑疝，进而出现脑功能衰竭甚至脑死亡。
因此柏振江认为，早期对疾病的识别诊断极为重要。「一定要赶在脑疝发生之前有所作为。」
关于识别 ANE 发生的早期预警，诊疗方案中给出了 6 点注意项：
超高热（体温 ≥41°C）。
神经系统改变：精神反应差，嗜睡，惊厥发作，尤其是惊厥发作间期存在意识障碍，颅脑影像学异常等。
炎性指标增高：降钙素原、铁蛋白、IL-6 等显著升高。
代谢异常：血糖升高或降低、乳酸升高。
其他器官及系统受累：天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、D-二聚体明显增高。
既往有发热后脑病病史，伴或不伴 ANE；或携带 ANE 相关基因致病性突变；或家族有发热后急性神经系统受累患者，应警惕家族性或复发性急性坏死性脑病。
存在以上 6 种情况中的任何一种，都要警惕发生 ANE 的可能。
目前对于 ANE 的诊断标准比较严格，《诊疗方案》中明确表示，诊断 ANE 需同时满足 5 个条件：
感染性疾病发热后短期内出现惊厥、意识障碍等急性脑病症状。
血清转氨酶不同程度升高，无高氨血症。
脑脊液检查细胞数基本正常，蛋白水平升高。
颅脑影像学检查（CT/MR）呈对称性、多灶性病变，可累及双侧丘脑、脑干、大脑白质、基底节、小脑等，其中双侧丘脑受累是诊断的必要条件。
排除其他疾病。包括感染性、自身免疫性、代谢性、中毒性疾病等。
对于评估预后，《诊疗方案》中也给出了相应的评分量表：
图源：《诊疗方案》
得分 0～1 分为低风险，2～4 分为中风险，5～9 分为高风险，评分越高，预后越差。
但现实情况是，ANE 可能发生在任何时间，任何地点。基层医院如果发现疑似 ANE 患儿时，该如何处理？
柏振江表示，除了最重要的早期识别以外，对于一些不具备抢救条件的基层医院，在识别患儿病情后要尽快将患儿转至就近有条件医院治疗。
「我们也接到过这种转院诉求的患儿，但转运途中也有至少半小时到 1 小时左右的时间，这段时间足够让患儿病情恶化，所以，我们通常一接到这样的请求，会先通过视频、电话等方式先指导用药，比如在转运之前，就应用大剂量的糖皮质激素、降颅压等治疗，让治疗提前。」
目前对于 ANE 治疗方面， 尚无特效治疗。目前主要采取以免疫调节、生命支持为主的综合治疗。免疫调节治疗以大剂量糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白 （IVIG）最常用，可联合血浆置换（PE）和（或）持续肾替代治疗（CRRT）、注射托珠单抗等方法。
柏振江认为，一旦患儿病情发展至爆发性脑水肿或是脑疝，预后将会极差，早期的给予患儿积极抗炎、降颅压，会延缓病情进展，改善预后。同时柏振江也建议，一旦发现患儿出现 ANE 症状时，从接诊到入院完善各项检查一定要尽快，尽最大可能缩短患儿诊疗的时间。
图源：视觉中国
由于 ANE 病情进展十分迅速，许多医生和患儿家长也十分紧张，对此，柏振江表示，ANE 的流行病学特点与流感的流行趋势基本一致，随着流感确诊病例增加，相应发生 ANE 的病例也会增加，但总体而言，发生 ANE 的患儿毕竟属于少数，不需要引起过分的恐慌。
「虽然不需要过度恐慌，但应该给予足够的关注和尽快识别，一旦发现及早治疗。」柏振江补充道，「虽然 ANE 没有有效的预防手段，但提前接种流感疫苗，避免感染流感病毒，就相当于降低了发生 ANE 的可能性。」
致谢：本文经 苏州大学附属儿童医院重症医学科主任医师 柏振江 ，苏州大学附属儿童医院副主任药师 周密 专业审核
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参考文献：
