“研究者说”第20期精彩总结 ！
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分子残留病灶（MRD）指的是通过外周血进行高深度基因检测时，发现其中癌症来源的突变分子信号。目前肺癌MRD检测正逐步走向临床，更多是在于肺癌手术后用于复发风险的监测。2019年，广东省人民医院吴一龙教授牵头设计并开展了肺癌MRD研究的三部曲。2022年在Cancer Discovery发表了早中期肺癌术后第一阶段成果，突出了肺癌术后MRD的阴性预测价值，通过MRD动态监测可发现手术潜在治愈人群。
近期，Cancer Cell发表肺癌MRD系列研究的第二阶段成果，揭示了血液中MRD检测在不可切除局部晚期肺癌患者放化疗中的变化特征及应用价值，“研究者说”特邀请到论文的第一作者广东省人民医院的潘燚教授、张嘉涛医生，就最新研究成果进行深入探讨。
图1：研究首页截图
ctDNA-MRD检测：局部晚期NSCLC治疗的新工具
“以往，在人们传统观念中，中晚期肺癌相当于被判‘死刑’，其实随着医学科技的进步，现在有1/5的中晚期肺癌患者能被治愈。”潘燚教授介绍，根治性放化疗是局部晚期肺癌的主要治疗手段。近年研究显示对比单纯放化疗，放化疗联合巩固免疫治疗将不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年无进展生存提高了14%，减少近50%的肿瘤复发风险，成为新的标准治疗模式。但这种治疗模式带来了新的问题是：有19%的患者经放化疗已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加了患者的不良反应和经济负担。而通过影像学检查并不能找到这部分实际上已被治愈的患者。如何精准地找到这部分放化疗已治愈的患者是临床面临的难题。
为了解决上述问题，此项研究共入组139名不可手术的局部晚期NSCLC患者，在同步放化疗及免疫巩固治疗期间的不同关键时间节点抽血，包括基线（治疗前）、放疗前（放疗当天）、放疗中（放疗达到40Gy）以及免疫治疗每3-6个月，最终共收集了761个血液样本进行ctDNA-MRD检测。患者的中位年龄为62岁（28岁-84岁）。所有患者都接受了根治性放射治疗（56-66Gy），其中58名患者在放疗后接受了免疫检查点抑制剂（50人）或靶向治疗（8人）作为巩固治疗。
图2：研究设计
1. 首次发现根治性放化疗期间，已有部分患者ctDNA浓度明显下降，甚至清零。
2. 早期MRD清零患者预后较好，接受/不接受免疫巩固治疗预后相当。
3. MRD可以有效进行预后分层，持续MRD阴性即为潜在治愈人群。
4. 局部晚期肺癌患者MRD能够提前捕捉复发信号，中位提前4个月。
潘燚教授指出：“这项研究的关键是在局部晚期NSCLC患者中首次在放疗期间进行ctDNA-MRD检测，提出放疗早期清零的概念，可以更早评估治疗效果。这意味着通过ctDNA-MRD检测，我们可以早期预测哪些患者放化疗结束后不需要进行巩固治疗。传统治疗通常是不加选择的全人群采用同样的治疗方案，无法满足不同患者的需求，而ctDNA-MRD检测能为医生提供了更精准的治疗选择，有望降低不必要的治疗成本、提高治疗效果。”
三大亮点，
找到MRD检测关键时间节点
研究结果显示，在整个根治性放化疗过程中， ctDNA浓度逐渐下降，进展到2/3阶段时，已有一部分患者ctDNA浓度明显下降，甚至清零。另外发现，对于MRD早期清零患者即放化疗期间以及放化疗后MRD阴性患者，其预后较好，放化疗期间27.3%早期清零患者具有更好的预后和中位无进展生存时间（22.9个月 vs 10.3 个月，HR=0.29，95%CI: 0.12–0.71， p<0.001）；且这部分患者无论是否接受巩固免疫治疗，预后相当，均无显著差异（p=0.304） 。
潘教授讲道，“这表明根治性放化疗期间，放疗对ctDNA的变化有实质性的影响。并且通过对放化疗患者的MRD动态变化监测，我们不仅可以实现精准的预后分层，还可以预测免疫巩固治疗的疗效。此项研究创新地首次提出‘放疗早期MRD清零’的概念，这是一个局部晚期肺癌MRD临床应用的重要突破。”
放化疗结束持续MRD阴性患者为潜在治愈
在90例发生转移的患者中，MRD纵向监测整体的灵敏度可达97.8%，仅有2名局部进展的患者MRD检测阴性，其中10名脑转移患者MRD检测阳性率为100%。此外，MRD持续阴性的患者1年和2年癌症相关无进展生存率分别达到94.7%和88.4%。
“也就是说，对于局部晚期NSCLC患者，MRD检测不仅可以在根治性放化疗中识别潜在治愈患者，也能够很好地提前捕捉到复发信号。”张嘉涛医生表示。
为了填补晚期NSCLC患者局部组织样本不足的缺陷，研究团队对患者基线血进行基因检测，发现其血液来源的突变（blood-informed）可作为局部晚期MRD检测的必要补充。相比组织突变信息，基线血的检测能显著提高整个检测的灵敏度。
张嘉涛医生说道，“研究首次提出对患者基线血进行基因检测，通过最新检测技术，患者每次只需要约20ml的抽血检验便可完成检测，对患者而言，更为友好。”
治疗个体化，精确“加减法”
面对局部晚期NSCLC治疗，医生通常趋向于“做加法”，即尽可能地提供各种治疗手段，然而过度治疗不仅会增加患者的负担，还可能导致不良反应。潘燚教授表示，此次研究不仅改变了临床实践，也有望实现医学治疗上的减法。
通过ctDNA-MRD的应用，确定在放疗期间患者MRD清零，并且维持到放疗结束，表示这部分患者的疗效好，后续可能不需要接受免疫治疗；对于没有MRD清零的患者，治疗疗效并不好，可能需要继续接受免疫治疗或靶向治疗作为巩固治疗。这样医生能精准地将患者分层，制定个体化治疗方案，最大程度减少不必要的干预，从而提高患者的生活质量。
但是ctDNA-MRD是否可以成为治疗决策的预测因子，仍然需要更多的研究证实，这也是潘燚教授和张嘉涛医生团队未来研究的一个重要方向。目前广东省肺癌研究所正在开展一项前瞻性临床研究进一步验证该结果，可以使一部分患者免去过度治疗。
“未来，期待有更多的创新性成果彻底改变肺癌治疗的格局，为每一位患者提供更好的治疗选择，帮助他们重获健康。”潘燚教授说道。
