民族之光，闪耀全球 | 多款中国抗癌药成功“出海”

撰文丨小隐

近几年，随着国内对创新药物的关注度越来越高，中国原研药迎来春天，中国医药创新的价值也在逐步提升。令人倍感鼓舞的是，今年11月9日，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为我国第四个成功出海的中国原研创新药。

回顾前三款获批出海药物，首先是2019年11月15日，国内在全球范围内获批上市的首个自研药物泽布替尼通过FDA批准上市。时隔两年不到的时间，2023年9月19日，第二款成功“出海”药物替雷利珠单抗获国际市场首个适应症批准。同年10月27日，国产创新药迎来第三次里程碑事件，PD-1特瑞普利单抗成功出海，获美国FDA批准上市。喜报频频传来，中国企业出海之路也逐步升级。医学界小编特整理国内目前获批“出海”药物汇总，一同回顾我国原研创新药物从“零”到“多”的出海历程。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其标准治疗方案从化疗、免疫化疗再到BTK抑制剂的问世，不断改善着CLL/SLL患者的预后。BTK抑制剂泽布替尼作为中国第一个获得FDA批准的抗肿瘤创新药，震撼上市，成为中国首个走向全球的本土创新药。

2019年1月，泽布替尼先获得FDA授予的“突破性疗法认定”，随后同年11月15日，泽布替尼作为首款主要基于中国临床研究数据的抗癌药物获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为国内在全球范围内获批上市的首个自研药物，打破了中国制药工业历史的多个“零突破”。

而此次获批上市的成功主要基于一项全球性III期临床试验ALPINE研究结果，研究设计在复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者中头对头对比泽布替尼和伊布替尼的疗效与安全性。

研究结果^[1]显示，泽布替尼不仅达到主要终点，并展现出相较伊布替尼更优的客观缓解率（ORR）数据，分别为80.4%和72.9%（双侧p值=0.0264）。在安全性分析方面，泽布替尼也不负所望，展现出更优的安全性，总体耐受性良好，房颤或房扑发生率始终较低。在中位随访时间为24.2个月时，房颤或房扑事件的发生率分别为4.6%（n= 15）和12.0%（n=39）。  

2022年9月，泽布替尼成为首个由英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐用于治疗巨球蛋白血症（WM）的常规药物。2023年1月，泽布替尼又获FDA批准用于治疗CLL/SLL成人患者。泽布替尼的成功提示想要在内卷的国内赛道中杀出一条生路，各大国内药企应该抓住机会，着重于药物的创新，只有不断提高自主创新研发产品的竞争力，走向全球，参与国际化竞争，才能最大化实现创新价值，交出漂亮的成绩单。

食管癌（EC）已是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，ESCC作为其最常见的组织学亚型，占85%以上。据2020年全球癌症统计，食管癌的新发病人数达60.4万，死亡人数达54.4万。中国作为食管癌高发地区，虽然食管癌的发病率及死亡率均呈下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。

2023年9月13日替雷利珠单抗获欧盟委员会（EC）批准其单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性ESCC的成人患者，这是替雷利珠单抗在国际市场的首个适应症批准。而此次的成功也绝非偶然，RATIONALE 302研究（NCT03430843）的亮眼成绩无疑是最铿锵有力的证据，其凭借覆盖全人群的高质量研究，获得国际对其有效性与安全性的认可，为今后中国原研药出海提供了宝贵的参考经验。

RATIONALE 302是一项全球、随机、开放性的III期研究，共纳入512例患者随机分组，患者涉及亚洲、欧洲以及北美等11个国家和地区，旨在比较替雷利珠单抗单药和化疗在不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者二线治疗时的有效性和安全性。

研究结果^[2]显示达主要终点，在意向性治疗（ITT）人群中，与化疗组相比，替雷利珠单抗组具有显著的总生存期（OS）获益[8.6个月 vs 6.3个月；HR 0.70 （95% CI: 0.57 ~ 0.85）；单侧P=0.0001]，在无进展生存期（PFS）和ORR方面，替雷利珠单抗也带来显著改善。同时，替雷利珠单抗安全性良好，其安全性特征与既往试验一致，不良反应的发生率较化疗组更低，且不限PD-L1表达，全人群获益。

值得注意的是，近日，FDA已经受理替雷利珠单抗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者的上市许可申请，预计将在2024年下半年做出决议。

2023年10月27日，FDA批准特瑞普利单抗上市，适应症为：1）特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的一线治疗；2)单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

鼻咽癌（NPC）作为常见的头颈部恶性肿瘤之一，据世界卫生组织统计，2020年NPC在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。此前，美国尚无疗法获批用于治疗NPC，此次“中国方案”特瑞普利单抗的上市填补了美国NPC的治疗空白。

此次获批主要基于JUPITER-02和POLARIS-02研究数据结果。

JUPITER-02是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（NCT03581786），旨在评估特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性（r/m）NPC的疗效和安全性。结果显示^[3]，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组显著OS获益（33.7个月 vs 未达到），且死亡风险降低37%（HR=0.63，95% CI：0.45-0.89，P=0.0083）。

图1 JUPITER-02研究结果

另一项是针对二线及以上治疗的R/M NPC的多中心、开放标签、II期临床POLARIS-02研究（NCT02915432），研究入组了17个中心的190名患者，最大程度覆盖到相关人群。结果显示^[4]，特瑞普利单抗显示出令人鼓舞的临床疗效，且安全性可控。并且鼻咽癌患者一旦治疗起效，有效维持时间都比较长，中位OS达17.4个月。

图2 POLARIS-02研究结果

在国际上，特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症除了已在美国批准，并获得FDA授予2项突破性疗法认定和1项孤儿药资格认定，相关适应症在欧盟和英国监管机构的上市申请也正在审评中。

结直肠癌（CRC）是始于结肠或直肠的癌症。尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌目前治疗结果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。

11月9日，呋喹替尼获得FDA批准上市，用于治疗经治转移性CRC成人患者，成为美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂。

本次获批主要是基于一项多中心临床试验FRESCO-2的积极结果，这是一项在美国、欧洲、日本和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评估呋喹替尼用于难治性晚期mCRC患者三线治疗的疗效与安全性。结果^[5]表明，与安慰剂相比，呋喹替尼组在主要终点OS和关键次要终点PFS均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。

呋喹替尼组（461例）的中位OS较安慰剂组（230例）显著延长，为7.4个月vs 4.8个月（HR：0.66；95% CI：0.55–0.80；p<0.001）；中位PFS为3.7个月，较安慰剂组的1.8个月显著延长（HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001）；呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）为55.5%，高于安慰剂组的16.1%。

安全性方面，中位随访时间均约为11个月，呋喹替尼组有62.7%的患者发生≥3级不良事件（AE），安慰剂组则为50.4%。其中超5%的≥3级AE为高血压（13.6%，安慰剂组为0.9%）、乏力（7.7%，安慰剂组为3.9%）和手足症候群（6.4%，安慰剂组为0%）。值得注意的是，呋喹替尼组有20.4%患者发生了导致停药的治疗相关不良事件（TRAE），而安慰剂组为21.1%。

图3 FRESCO-2研究结果