2024诺贝尔生理学或医学奖
北京时间10月7日下午，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小RNA分子。他们在小蠕虫（秀丽隐杆线虫）中的开创性发现揭示了一种全新的基因调控原理。事实证明，这对包括人类在内的多细胞生物至关重要，microRNA 对生物体的发育和功能具有根本性的作用。
基本法则
今年的诺贝尔奖聚焦于细胞中用于控制基因活性的重要调节机制。遗传信息通过转录从 DNA 流向信使 RNA （mRNA），再流向细胞机器以指导蛋白质的合成。在那里，mRNA被翻译，蛋白质根据储存在DNA中的遗传指令被合成。自 20 世纪中叶以来，一些基本的科学发现已经解释了这些过程的运作细节。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成。这些细胞的DNA 中都存储了相同的遗传信息，但却表达出了独特的蛋白质种类。这是怎么实现的呢？答案是：通过对基因活性的精确调节。不同类型的细胞，活跃着不同的某组基因。这使得肌肉细胞、肠道细胞、神经细胞等不同类型的细胞等能够执行各自的特殊功能。此外，基因活性必须不断进行微调，使细胞功能适应我们身体和环境的不断变化。如果基因调控出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等严重疾病。因此，了解基因活性的调控机制一直是几十年来的重要目标。
20世纪60年代的研究表明，被称作“转录因子”的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。迄今为止已鉴定出数千种转录因子，所以长期以来人们认为基因调控的主要原理已经被揭示。然而在 1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，从新水平阐释了基因调控过程。事实证明，这在整个进化过程中即重要又保守。
小蠕虫，大突破
20世纪80年代后期，Victor Ambros和Gary Ruvkun是2002年诺贝尔奖获得者Robert Horvitz实验室的博士后研究员。在 Horvitz的实验室，他们的研究对象为了一种不足1毫米长的蠕虫——秀丽隐杆线虫。尽管体积小，但秀丽隐杆线虫拥有许多不同的细胞类型，包括神经和肌肉细胞。这些细胞类型也存在于更大、更复杂的动物中。这使秀丽隐杆线虫成为研究多细胞生物中组织发育的理想模型。Ambros和 Ruvkun对控制不同遗传程序激活时间的基因起了兴趣。这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的线虫株lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间上的缺陷。Ambros和 Ruvkun希望鉴定突变的基因并了解它们的功能。Ambros此前已经证明lin-4基因是 lin-14 基因的潜在负调节因子。然而，尚不清楚lin-14活性是如何被阻断。
博士后研究结束后，Ambros在哈佛大学的新实验室中分析了lin-4突变体。通过系统定位法对此基因的克隆带来了一个意想不到的发现。lin-4 基因产生了一个异常短的RNA分子，而该分子缺乏产生蛋白质的编码序列。这些令人惊讶的结果表明，由lin-4产生的小RNA能够抑制lin-14的表达。这是如何运作的呢？
与此同时， Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院的新实验室中研究了lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控方式不同，Ruvkun发现lin-4并不是通过抑制lin-14的转录来进行调控。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质生产而实现。实验还揭示了lin-14 mRNA中的一个片段是其被lin-4抑制所必需。Ambros和 Ruvkun比较了他们的发现，从而得出了一项突破性的发现。lin-4的短序列与lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进行了进一步的实验，结果表明lin-4产生的microRNA 通过与lin-14 mRNA中的互补序列结合来阻断lin-14蛋白的产生。一种新的基因调控原理被发现，它由一种以前未知的RNA类型——microRNA介导！结果于1993 年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。
发表的结果最初迎来了科学界几乎震耳欲聋的沉默。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫所独有，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000 年，当 Ruvkun的研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA时，这种看法才发生了变化。与lin-4不同，let-7基因高度保守并存在于整个动物界。这篇文章引起了人们极大的兴趣，在接下来的几年里，发现了数百种不同的microRNA。今天，我们知道人类有一千多个不同的microRNA基因，并且microRNA的基因调控在多细胞生物中非常普遍。
除了寻找新的microRNA外，几个研究小组还阐明了microRNA产生与递送到靶序列的机制。microRNA的结合会导致蛋白质合成抑制或mRNA降解。有趣的是，单个microRNA可以调节许多不同基因的表达，而单个基因同样可以被多个microRNA调节，从而整合调控整个基因表达网络。
在植物和动物细胞中，这种用于产生功能性microRNA的机制也被用于产生其他小RNA分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006年诺贝尔奖获得者Andrew Z.Fire和Craig C.Mello描述了RNA的干扰过程，即通过向细胞中添加双链RNA来灭活特定的mRNA分子。
具有深远生理意义的小RNA
由Ambros和Ruvkun首次揭示的microRNA基因调控已经存在了数亿年。这种机制使越来越复杂的生物体能够进化。遗传研究显示，没有microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA的异常调节可能会导致癌症。人编码microRNA的基因突变会导致先天性听力损失、眼部和骨骼疾病。一种参与microRNA生产的蛋白质发生突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与多种器官和组织中的癌症有关。
Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫中的开创性发现出人意料，它揭示了一种基因调控的新维度，而这种调控作用对所有复杂生命至关重要。
参考文献：
[1] MLA style: Press release. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Sat. 12Oct. 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
[3] Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C.elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
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文案 | 杜明锦
图片 | 参考文献
编辑 | 郝子立
审核 | 高靖璇
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指导老师 | 丁子芮
