诺奖热点NC：骨髓miRNA增强脂肪细胞胰岛素信号并预防肥胖期间高血糖

企业 2024-10-18 16:22 浙江

英文标题：Myeloid-derived miR-6236 potentiates adipocyte insulin signaling and prevents hyperglycemia during obesity

发表期刊：Nature Communications

影响因子：14.7

发表时间：2024年6月

研究机构：宾夕法尼亚大学医学院

涉及组学：miRNA测序、转录组测序、ATAC-seq、ChIP-seq等

摘要————

脂肪组织巨噬细胞（ATMs）影响与肥胖相关的代谢功能障碍，但它们的作用机制尚不清楚。

本研究作者展示了miR-6236是一种在肥胖期间由ATMs分泌的miRNA。全身或髓系细胞特异性敲除miR-6236会加重肥胖相关的脂肪组织胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症和高脂血症。miR-6236通过抑制胰岛素信号的负调节子的翻译，包括PTEN，增强脂肪细胞的胰岛素敏感性。

人类基因组中存在一个miR-6236同源物，它在肥胖人群的血清和脂肪组织中高度表达。hsa-MIR6236的表达与高血糖和糖耐量不良呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。

总之，这些发现确立了miR-6236作为ATMs分泌的miRNA，它增强了脂肪细胞的胰岛素信号，并在肥胖期间保护了代谢功能。

1、miR-6236是一种ATM分泌的miRNA，在脂肪组织中富集并在肥胖期间增加

作者对来自饮食诱导的肥胖（DIO）模型的野生型（WT）小鼠的体外脂质相关巨噬细胞LAM培养物中纯化的细胞外泌体（EV）进行了miRNA测序，发现miR-6236是LAM来源外泌体中最丰富的miRNA。

尽管miR-6236已通过计算方法预测，但其序列、结构和功能之前未经验证。通过将测序数据与涵盖19种组织、ATMs和ATM衍生EVs的324个先前发布的miRNA数据集相结合，配合CLIP-seq对比miR-6236基因座的reads，作者发现大多数miRNA测序的reads都是与预测到的成熟miR-6236序列上游区域对齐，表明之前的miR-6236注释不准确，并提供了miR-6236基因座的更高分辨率。

作者重新注释了pre-miR-6236序列，发现它具有多个预测的成熟序列异构体。

通过分析小鼠的数据，发现miR-6236主要在脂肪组织和骨髓中表达，并且在肥胖小鼠的ATM衍生外泌体中表达增加，表明miR-6236表达受到肥胖的动态调节。

miR-6236在多种髓系细胞中均表达，特别在LAMs和ATMs分泌的EVs中富集。脂肪酸如棕榈酸和花生四烯酸可上调miR-6236的表达，而极化因子如M1和M2细胞因子则可下调其表达。虽然外泌体中miR-6236表达有差异，但是年轻小鼠和年老小鼠血清中miR-6236却无差异。

作者将巨噬细胞PPARγ ChIP-seq和ATAC-seq所产生的Reads Mapping到pre-miR-6236基因座上，发现ATAC-seq和PPARγ ChIP-seq Peak在pre-miR-6236基因座上有重叠，表明PPARγ可能通过转录水平调节miR-6236表达。

此外，PPARγ激动剂罗格列酮可诱导miR-6236的表达，表明miR-6236是一个由肥胖和代谢巨噬细胞激活正向调节的新miRNA。

2、miR-6236 可防止肥胖相关代谢结果的发展

为了研究miR-6236在体内的功能，作者创建了miR-6236基因敲除（KO）小鼠品系，并通过高脂饮食诱导的肥胖（DIO）模型评估了KO小鼠和野生型（WT）对照小鼠的肥胖相关结果。

结果表明，与肥胖的WT雄性小鼠相比，DIO KO雄性小鼠表现出更高的餐后和空腹血糖水平、更高的餐后血清胰岛素水平以及更差的空腹葡萄糖耐受性。

此外，与DIO WT雄性小鼠相比，DIO KO雄性小鼠的血清游离脂肪酸和甘油水平也更高。在DIO条件下，KO小鼠的胰岛素敏感性降低，需要更低的葡萄糖输注率来维持正常血糖水平。

尽管如此，DIO KO小鼠与其他脂肪组织和肌肉组织在葡萄糖摄取方面的差异并未达到统计学意义。这些发现表明miR-6236有助于支持DIO期间的胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

3、miR-6236 促进脂肪细胞中胰岛素介导的信号传导和功能

作者检查了饮食诱导的肥胖（DIO）条件下野生型（WT）和KO小鼠的关键代谢组织的细胞、分子和代谢表型，发现KO小鼠的肝和附睾白色脂肪组织（eWAT）表现出更明显的组织胰岛素抵抗特征。

尽管胰岛素受体（INSR）的表达没有差异，但KO小鼠的eWAT中AKT丝氨酸/苏氨酸激酶2（pAKT2）的磷酸化显著降低，这表明miR-6236可能影响脂肪细胞的胰岛素信号传导。

miR-6236基因敲除（KO）小鼠的附睾白色脂肪组织（eWAT）中的胰岛素刺激葡萄糖摄取减少，脂肪分解增加，与胰岛素信号传导减弱一致。

在体外培养的3T3-L1脂肪细胞中，miR-6236的转染增加了胰岛素刺激的葡萄糖摄取和抑制脂肪分解。

来自野生型（WT）而非KO小鼠的骨髓来源巨噬细胞的外泌体处理能够提高胰岛素刺激的AKT磷酸化、葡萄糖摄取和抑制脂肪分解。

而体内注射WT而非KO BMDM衍生的外泌体能够降低饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的血糖和血清胰岛素水平，表明缺乏miR-6236的巨噬细胞来源外泌体在促进胰岛素介导的信号传导和全身葡萄糖稳态方面受损。

4、miR-6236 通过抑制 PTEN 表达增强脂肪细胞中的胰岛素信号传导

miR-6236通过靶向PTEN mRNA的3' UTR来调节脂肪细胞中的胰岛素信号传导，进而可能影响AKT磷酸化和胰岛素依赖性代谢功能。

实验结果表明，miR-6236能够降低3T3-L1脂肪细胞中的PTEN蛋白水平，并增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和脂肪积累。

此外，miR-6236也可能通过抑制其它与肥胖期间脂肪细胞胰岛素信号传导相关的分子来发挥作用。

5、miR-6236对外周隔室中的免疫细胞群没有重大影响

miR-6236的缺失导致饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠骨髓中CD45+细胞数量减少，特别是常见的髓系祖细胞（CMP）、单核细胞和中性粒细胞的频率和数量略有下降，但在血液和脾脏中，各种成熟的免疫细胞群体的分布和数量并未受到影响，表明miR-6236对免疫细胞在外围器官的发育和分布影响很小。

6、骨髓细胞来源的 miR-6236 影响肥胖期间脂肪组织胰岛素信号传导和整体代谢稳态

作者假设ATMs来源的miR-6236以ATM外的方式调节肥胖期间的脂肪细胞胰岛素信号。在miR-6236基因敲除（KO）小鼠中，观察到ATMs的脂质积累受到影响，但对基因表达影响很小。

miR-6236在脂肪细胞中的表达水平较低，且对脂肪细胞的分化和胰岛素依赖性功能无影响。

通过生成髓系细胞特异性miR-6236条件性敲除（MKO）小鼠，证实了髓系细胞来源的miR-6236对调节肥胖期间的脂肪组织胰岛素信号和全身代谢稳态起作用。

DIO MKO小鼠表现出血糖和血清胰岛素水平升高，以及糖耐量受损和游离脂肪酸增加，与全身性KO小鼠的表型相似。

7、人类 miR-6236 同源物与肥胖相关结果呈负相关

作者试图确定人类基因组中是否存在miR-6236的同源基因。通过分析条件性Drosha基因敲除细胞的转录组测序数据集，发现了一个135核苷酸长的新型pri-miRNA转录本，称为pri-hsa-MIR-6236。

pri-hsa-MIR-6236具有预测的miRNA样的二级结构，与小鼠的pre-mmu-miR-6236有88%的序列相似性。

通过分析已发表的研究中的miRNA测序、HITS-CLIP以及ATAC-seq的Reads，作者检测到与pre-hsa-MIR-6236转录本 Mapping一致的成熟miRNA片段 Reads。

在肥胖人群中，hsa-miR-6236在血清和皮下脂肪组织中的表达增加，并与空腹血糖水平和胰岛素敏感性呈显著负相关。

hsa-miR-6236能够通过直接结合到人类PTEN mRNA的3' UTR区来抑制其翻译，并在体外增加了胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

这些数据表明，人类基因组中存在一个miR-6236同源基因，它与小鼠中的miR-6236在分子特性和功能上具有保守性，并与肥胖相关结果相关。

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