酰胺化试剂----EEDQ

学术   科学   2024-07-12 08:02   上海  

通过酸酐和胺反应制备酰胺是一种很常用的酰胺化方法,常见的混酐分为两种:一种是羧酸混酐,另一种是碳酸混酐。酸酐与酰卤类似,亦能作胺的酰化剂,但酸酐的活性比相应的酰卤弱,因此它的胺的反应速度比酰卤慢。一般用碱催化, 反应也可被酸催化。

碳酸混酐除了常见的氯甲酸酯和Boc2O,还有一个就是EEDQ,EEDQ也是通过生成碳酸混酐进行酰胺化的,机理见下方。EEDQ最早在1968年被用于酰胺化反应【J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1651】,其形成了和氯甲酸乙酯相同的碳酸混酐中间。EEDQ进行酰基化和CDI类似不需要另外加入碱。此试剂廉价易得,应用广泛,生成的副产物(喹啉,乙醇)可以通过酸性水溶液去除。缺点是生成乙醇副产物可能和混酐反应生成乙酯。另外此方法制备酰胺可能会导致部分消旋,限制了此试剂的应用范围。


反应机理

形成的碳酸混酐中间体两个羰基是不等价的,胺通常会进攻羧酸的羰基,因为碳酸的羰基亲电性较弱,这也是为什么空间位阻较小的氯甲酸乙酯也能得到酰胺化产物的原因羧酸的混酐通过增加另外一个羧酸的空间位阻来增加选择性

虽然两个羰基有选择性,但是有些反应还是会有副反应生成氨基甲酸乙酯副产物。

另一种类似的缩合剂IIDQ,可以减少此副反应。



反应实例

Org.Process Res. Dev. 2005, 9, 499】




The Journal of Organic Chemistry  2002, 67, 8962-8969】




J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12508–12509】




The Journal of Organic Chemistry  2016, 81, 681-688】




另外EEDQ还可以用于酯化反应,各种氨基酸及复杂羧酸都可以进行反应。常见的醇的酯化都取得了很好的效果,也可以用于制备叔丁酯。

General Procedure for the Preparation of Ester:

EEDQ (1.2 mmol) was added to a solution of the acid (1 mmol) dissolved in alcohol (20 mL) or in chloroform (20 mL) containing excess alcohol (6 mmol). The reaction was stirred for 12 h at room

temperature or at reflux for 5 h, and the solvent was evaporated

under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl

acetate (20 mL), washed with 5% hydrochloric acid, and dried

with anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was evaporated

under reduced pressure to afford the crude product which was

purified by short column flash silica gel chromatography. In

the case of acid-labile compounds, the acid wash was omitted

and the crude product chromatographed directly after removal

of the reaction solvent.

J. Org. Chem. 1995, 60, 7072–7074】



编译自:Large-Scale Applications of Amide Coupling Reagents for the Synthesis of Pharmaceuticals,Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177


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