【JOC】酰胺化不反应,试试这种高活性的酰胺化条件,吲哚,吡唑,吡咯都能缩合!

学术   科学   2024-12-16 08:01   上海  

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芳香族 N-杂环(例如吲哚、吡咯、吡唑和咔唑)与羧酸直接缩合通常很难有好的收率,经常拿不到产物主要原因是这些底物的N孤电子对会共轭到芳香体系中,导致其亲核性较低。于此类似内酰胺或苯胺的氮孤对电子离域到羰基或苯环中,氮的亲核性较低直接缩合效率也很低。
为了使这些非亲核氮类化合物与羧酸顺利缩合,需要先通过化学计量的强金属碱(例如正丁基锂或 NaH)对 N-H 进行去质子化来形成阴离子,然后再活化的羧酸衍生物(例如酰卤或活化的酯)反应才能实现
2016年,Tokuyama 小组开发了一种利用 Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶体系,使羧酸与多种非亲核 N-杂环化合物(例如吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、内酰胺和恶唑烷酮)的直接缩合。此外,各种苯胺也适合该反应并生成酰亚胺。




反应机理

Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶体系实现这类低亲核性底物的缩合反应的关键是,在形成N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子活化羧酸的同时形成了叔丁氧基负离子来活化非亲核氮类化合物,这种原位双活化效应使反应顺利进行。


反应操作

A 10 mL threaded Pyrex test tube equipped with a magnetic stirring bar, a rubber septum, and argon inlet needle was charged with Boc2O (223 mg, 1.02 mmol). A solution of mono-methyl succinate (9a) (54.0 mg,0.409 mmol), indole (1) (120 mg, 1.02 mmol), DMAP (2.5 mg, 0.02 mmol), and 2,6-lutidine (4.7μL, 0.04 mmol) in MeCN (0.9 mL) were added to the test tube at room temperature. Then, the reaction mixture was warmed to 28°C by water bath. After stirring at 28°C for 24 h, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude oil, which was purified by silica gel column chromatography (hexanes/AcOEt = 5:1) to give N-acylindole 10a (87.1 mg, 0.377mmol, 92%)


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