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编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
目前，化疗仍是肿瘤的主要治疗方法，但其疗效受到反应率和不可避免的药物毒性的限制。在过去的几十年里，小分子抑制剂（SMI）领域取得了令人瞩目的进展，它可以更特异地靶向目标蛋白。例如，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用让慢性髓系白血病（CML）转变为一种不依赖化疗的慢性病，患者的10年生存率显著提高至83.3%。然而，毒副作用、耐药和不可成药靶点等问题仍然存在。靶向蛋白降解（TPD）是一种很有前景的策略，其利用内源性蛋白降解系统，例如泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体，可能最大限度地减少脱靶效应和克服耐药性，为传统上“不可成药”蛋白提供靶向治疗。自1999年靶向蛋白降解（TPD）的概念被正式提出以来，我们对蛋白质降解剂的机制从知之甚少的“迷雾时代”过渡到“解密时代”，“解密时代”的特征是我们对蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）的发展以及对分子胶（MG）机制的更清晰认识。在这些认识的基础上，如今，TPD进入了“光荣时代”，其特征是新型分子胶和PROTAC的研究激增，其中许多已进入临床试验。而在过去几年里，还诞生了基于溶酶体的TPD，拓宽了底物范围，实现了对细胞外蛋白的靶向降解。2024年11月6日，山东第一医科大学附属省立医院周香香、山东第一医科大学药学院解维林等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Targeted protein degradation: advances in drug discovery and clinical practice 的综述论文。该综述介绍了靶向蛋白降解（TPD）技术在药物发现和临床实践中发展和优化，尤其是PROTAC和分子胶，以强调其变革潜力和提高有效性和临床应用的努力，为“硕果时代”铺平道路。靶向蛋白降解（TPD）是一种革命性的疾病治疗策略，与传统的小分子抑制剂等主要关注抑制蛋白质功能的治疗方法形成了鲜明对比。这种先进的技术利用细胞内源性蛋白水解系统，包括蛋白酶体和溶酶体途径，选择性地清除致病蛋白。TPD不仅增强了治疗效果，而且扩大了蛋白质降解的应用范围。尽管TPD具有巨大潜力，但其面临着与药物性质及其合理设计相关的挑战。该综述系统介绍了TPD从最初的概念到实际应用的机制和临床进展，重点讨论了PROTAC和分子胶，还深入探讨了旨在应对这些挑战和提高疗效的新兴技术和方法。该综述进一步讨论了该领域重要的临床试验，强调了与TPD药物相关的有前景的治疗结果，阐述了它们改变疾病治疗格局的潜力。该综述还考虑了TPD联合其他疗法在提高整体治疗效果和克服耐药方面的益处。最后，作者展望了TPD应用的未来方向，并对其进一步创新提出了乐观预期。通过全面概述靶向蛋白降解（TPD）领域目前的创新和面临的挑战，该综述评估了TPD在药物发现和疾病管理方面的革命性潜力，为医学治疗的新时代奠定了基础。总的来说，蛋白靶向降解（TPD）代表了药物开发范式的关键转变，正在进行的研究和临床试验无疑将提供更深入的见解。随着这些创新分子的全部潜力被探索，TPD将成为下一代治疗策略的基石，为人类疾病提供更有效和个性化治疗。https://www.nature.com/articles/s41392-024-02004-x
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