Nature ：这个机器人，解放你的双手！有机合成、分子组装、光催化，它都会！
学术
2024-11-11 08:48
福建
![]()
自主实验室系统(autonomous-laboratory)能够加快化学合成和化学发现，但是目前的自主实验系统仍然需要依赖自动化测试和有经验和可靠的决策。大多数的自主实验室都使用了专门的自动化设备，其中的反应操作过程需要一系列表征技术，而且决策算法需要在比较狭窄的数据空间内进行。相比的人工实验能够使用多样化的仪器和表征技术，而且人工决策很少根据单次测试进行决策。有鉴于此，利物浦大学Andrew I. Cooper教授等报道采用移动式机器人将合成实验室与自主实验室集成，而且机器人能够以人类操作和决策方式进行实验。构筑的模块化工作流程包括了移动机器人、自动化合成平台、液相色谱、台式核磁共振谱仪，实现了机器人与人类研究者一起工作。启发式决策者(Heuristic Decision Maker)能够处理正交测试数据、选择成功的反应进行下一步操作，自主检查实验结果是否可重复。作者通过有机分子结构衍生化、超分子主客体化学、光化学合成三个方面展示了这种自主机器人的工作。这项研究适用于能够有可能生成多种产物的体系（比如超分子组装）。此外，作者通过评价主客体结合情况，将这个方法拓展用于自主功能分析的场景。 将平台划分为物理上分离的合成和分析模块，使用机器人输送样品和进行样品操作，由于机器人能够自由移动，因此实验装置能够放置在实验室内的任意空间。使用商业化的Chemspeed ISynth合成器作为合成模块，通过UPLC、MS、NMR表征技术监控反应的进行情况。重要的一点是，这个设计能够允许仪器与其他工作流程共享，或者在其处于非工作状态下，允许人类研究人员使用。化学合成完成之后，ISynth合成器将每个反应混合物的一部分进行重新格式化，处理好的测试样品用于MS和NMR分析。测试分析之后，使用移动机器人处理样本并将其运送到适当的仪器。测试数据过程通过设置好的Python脚本自动进行，测试得到的数据保存到中央数据库。在合成-分析的每个循环过程结尾，通过启发式的决策程序制订下一轮操作。以往文献报道自主实验室的问题。之前的自主实验室通常需要使用化学盲优化方法（chemistry-blind optimization），但是这种盲目优化方法在处理催化反应活性和催化反应收率的过程中非常困难，因此作者为了解决这个问题，设计了比较“宽松的”启发式决策。整个平台通过主计算机上的控制软件进行操作，该软件协调指定的工作流程。在药物发现合成领域，分子库合成的设计-制备-测试-分析过程是个关键难点，不过人们发现并行的合成能够解决这个问题。常见的合成过程可能包括首先合成几种常见的反应物分子，随后对相关反应物进行大批量合成，随后应用于衍生化转化合成过程。作者在开发的自动化合成平台上尝试这种衍生化转化，整个过程包括自主发散多步骤合成，并且除了添加试剂之外，没有任何人为干预。尝试了两种正交衍生化反应：Sonogashira交叉偶联反应（炔烃和2-溴吡啶）、Cu催化环加成反应（叠氮化合物-炔烃的环加成反应）。通过两个方面进行反应的决策：起始原料是否发生改变、UPLC测试结果的主要测试产物是否与目标产物一致。并且，将测试结果的m/z数据以及1H NMR与算法进行匹配，随后当样品的数据在1H NMR和UPLC-MS都与目标产物吻合，才可以进行随后的放大量合成。通过这种自主决策机制，自主合成体系能够连续运行四天，在该过程中，研究者仅仅需要的操作是添加反应所需要的试剂。超分子合成对于自主合成机器人平台是个比较大的挑战。超分子合成是探索自组装过程如何构成分子主体。通常超分子反应过程生成一系列产物，而且有时候生成的是多种物质的混合。通常，研究主客体体系需要研究者大量的重复尝试实验。 开发的自主化学合成平台非常适合加快主客体材料的发现的工作。在研究主客体化学的过程中，作者使用正交分析技术进行耦合，并且预期在测试过程中产生“意外现象”。作者设计的算法没有限定特定信号的消失或者出现，而是从筛选阶段对1H NMR信号进行观测发现是否发生对应于形成对称结构产品的反应，并且通过结合m/z测试分析（测试的m/z与事先计算的符合构筑单元和金属-配体成键规则符合的情况对应的m/z）。筛选发现可能的情况后，对ISynth平台6次重复性实验，确定实验的可靠性。此外，将工作流与输性筛选结合，测试合成的产物对客体分子的组装性质，并且确定能够结合的客体分子。这个过程中，人类研究员只需要在工作流程开始之前设置参数即可。这种自主合成实验能够持续运行3天。通过研究三个羰基吡啶化合物（24-26）和三个有机胺（27-29）在金属离子（Cu+或Zn2+）存在下的组装实验，验证这种自主实验平台能够用于寻找可能的主客体材料，在18个可能的羰基吡啶-有机胺结合物中发现2个羰基吡啶-有机胺-金属复合物。分别是目前已知的主客体笼[Zn4(243,28)4]8+和金属-有机螺旋[Zn2(242,29)3]4+。随后进一步研究这两个羰基吡啶-有机胺-金属复合物的空腔结合客体分子的性质，发现主客体笼[Zn4(243,28)4]8+能够与3个客体结合，金属-有机螺旋[Zn2(242,29)3]4+没有结合客体的功能，这种主客体结合研究的结果与报道结果相符。自动化平台具有模块化和灵活性的优势，能够方便的将其他模块进行集成到工作流程。比如ISyth平台能够与商业光反应器集成，将商业光反应器作为外加的远程模块，事先自主研究光化学合成。通过自主机器人平台研究N-(叔丁氧羰基)-脯氨酸转化为亚苄基二乙酯的脱羧加成反应。ISynth平台进行惰性反应条件处理，并且添加试剂和溶剂，随后在氮气气氛封装，转移到离线的光反应器平台进行光催化反应。反应后再使用ISynth进行样品标准化处理，用于UPLC-MS测试。由于存在非对映体和旋转异构体，因此不使用1H NMR表征，而是使用UPLC-MS表征。催化剂筛选结果发现三个光催化剂，分别是4CzlPN、[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6、 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6能够生成脱羧加成反应产物。另外三个常见的光催化剂eosin Y、氮化碳、2,4,6-四氟硼酸三苯基吡啶鎓盐无法生成产物。 Dai, T., Vijayakrishnan, S., Szczypiński, F.T. et al. Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-08173-7https://www.nature.com/articles/s41586-024-08173-7纳米人学术QQ交流群
（加群方式：请备注：姓名-单位-研究方向（无备注请恕不通过），由管理员审核后入群。）一维材料群-1：463352826
二维材料群-2：1075914107
复合材料群-2：834770793
可穿戴器件学术群：1032109706
光催化群-2：927909706
电池讨论群-1：418038617
