早期临床试验期间抗肿瘤治疗药物安全性评估

《中国新药杂志》 2024年 第33卷第20期

胡文娟，杜瑜，唐凌，杨志敏

国家药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物是近几年的研发热点，根据近2年中国药品审评年度报告，抗肿瘤药物的临床试验在Ⅰ期临床试验申请中占据了很大比例[1-2]。在众多早期临床试验中，有一部分来自全新靶点药物，这类药物可借鉴数据较少，甚至无可借鉴数据；还有一部分来自联合治疗药物，这类联合治疗存在叠加毒性可能性较大，使得抗肿瘤药物的临床试验中存在较多的潜在安全性风险。因此，早期合理科学地发现、识别以及处理安全性风险是临床试验过程中较重要的环节，也是保证获益大于风险的重要方法。当发现可疑风险时需要通过各个维度（如药物的作用机制、临床前数据、同类靶点的情况以及不良事件的详细情况等）进行风险判定，并进行获益风险评估。当风险大于获益时，如果通过降低剂量、调整用药方案或者加强风险控制可使得获益大于风险时，可以考虑继续进行药物研发。一旦风险大于获益的情况无法纠正，需要考虑是否继续研发。因此，对于早期的风险识别判定能起到及时止损作用，也能更好地保护受试者。

药物的风险评估和管理贯穿于受监管药品的整个生命周期，其主要目的是通过合理的风险控制措施降低药品的安全性风险，从而获取药品最优的获益风险比。在我国，2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》明确建立药物警戒制度[3]，2021年首次制定并发布《药物警戒质量管理规范》（Good Pharmacovigilance Practice，GVP），并制定了相关管理规范和工作程序，将临床试验药物纳入GVP管理，健全了药物全生命周期管理，并加强了受试者保护[4]。2021年国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）总共发出了临床试验风险管理告知信86份、临床试验风险控制通知书21份、暂停临床试验通知书1份、建议申办者主动暂停临床试验5次[2]。随着法律法规的完善，我国将持续推动药物警戒体系建设。

由于我国临床试验药物警戒工作处于起步阶段，在抗肿瘤药物的早期临床试验中对风险的发现、识别以及处理可能遇到某些问题，现通过梳理近2年监管机构收到的抗肿瘤药物临床试验期间非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR）和研发期间安全性更新报告（development safety update report，DSUR）中常见的问题，并进行总结。同时，结合国内外早期临床试验中、高风险如暂停或终止临床试验等案例，给予安全性风险识别、评估和处理建议，供药物警戒工作者参考。

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临床试验期间的安全性报告包括个例安全性报告（individual case safety report，ICSR）和安全性数据的汇总分析报告，其中ICSR是临床试验期间临床试验药物安全性评估的基础。对于重要的已确认风险通常需要制定额外的药物警戒计划[5]，但对于SUSAR的风险评估存在一定难度，尤其是抗肿瘤药物的SUSAR报告。预期肿瘤患者寿命的增加导致老年患者在肿瘤学人群中普遍存在[5]，抗肿瘤药物的早期临床试验主要纳入尚无标准治疗或尚无有效治疗的晚期肿瘤患者，上述2个因素使得早期抗肿瘤临床试验中的肿瘤患者可能多器官转移并伴随不同的疾病以及合并多种药物治疗，甚至有些晚期肿瘤患者在家中死亡，无法获得任何临床资料。加之早期临床试验绝大部分基于单臂设计，没有设置对照组，缺乏可对比的临床试验数据，这些因素都将增加安全性风险评估的难度。

实际上，虽然SUSAR报告分析有一定难度，但其是ICSR中最快、最直接反映早期临床试验中药物安全性风险的关键，因此SUSAR报告尤为重要，是了解药物安全性特征的基础和制定后期药物警戒活动的基础。在我国，药物警戒监管已初步形成体系，但由于起步相对较晚，在评估过程中发现报告的分析有待进一步加强。

ICH E2A《临床安全性数据的管理：快速报告的定义与标准》附录1中对于药物严重不良反应快速报告所需包含的关键条目进行了阐述[5]，基本要素需包括患者的详细资料、可疑药物、其他治疗、可疑药物不良反应的详细资料、报告人的资料、管理和申办者的详细资料等。其中，在可疑药物不良反应的详细资料中建议进行全面描述诊断、发生时间、持续时间、去激发和再激发的情况、结果、不良反应的结局以及其他一切有利于病例评估的资料。

药审中心对近2年收到的约1200例次需进一步评价SUSAR和DSUR报告进行了总结，其中约50%的病例报告分析，尤其是SUSAR分析报告存在一定问题。对于常见问题进行了总结，并给予一定的建议如下。

①其中10%的报告病例描述欠完整，如出现肾衰竭不良事件，分析考虑与肿瘤进展相关，但报告中无任何关于肿瘤是否存在泌尿系统转移的相关描述。在抗肿瘤药物的临床试验中，由于晚期肿瘤可能累及多个脏器，不良事件与研究治疗的相关性通常会受肿瘤疾病的干扰。但当发生严重不良事件时，不应简单地将不良事件与肿瘤转移联系在一起，而需要通过药物暴露与不良事件发生的时间关联性、累及器官的肿瘤进展情况等进行判定。因此，对于判定与肿瘤进展的情况，建议对于肿瘤基线以及肿瘤评估后是否进展等进行进一步评价分析。实际上，正如ICH E2A的要求，凡是与诊断、鉴别诊断等有利于不良事件判定的资料均需要体现在报告中。②其中5%的报告采用不明原因死亡的术语，尽管临床实践中确实有部分患者在家中死亡，可采集的数据很少，但仍建议谨慎采用此类术语。即便是在家中死亡的患者，建议收集死亡前的症状资料，根据既往严重不良事件恢复等情况，并结合整体的安全性数据分析可能的原因。还有一部分患者死亡前在当地医院急诊处进行抢救，搜集资料时家属有时会拒绝进一步提供资料，此时仍建议尽可能收集相关资料，与研究者讨论并进行综合分析。③其中2%的报告不良事件与药物相关性的判定缺乏科学合理的依据。例如，1例晚期肿瘤患者在死亡前出现了头痛、偏瘫等一系列神经系统症状，逐渐出现意识障碍，最终死亡，初次分析报告的结论为无法判定是否与药物相关。实际上，该患者在出现症状时多次就诊并完善头颅核磁共振检查，对于判定相关性有迹可循，而不能简单地归为无法判定。早期临床试验中每例患者的数据都是不可或缺的一部分，建议应充分挖掘相关信息并对其进行科学合理分析，必要时与研究者进行充分讨论，以得到科学合理的结论。④大约40%的报告缺乏类似不良事件的累积审查分析。由于ICSR只是一部分，大部分药物的安全性特征需要总结并与同类患者的背景数据进行比较，累积审查分析结果对于药物获益风险比的判定尤为重要。通常推荐使用标准化MedDRA查询（Standardised MedDRA Queries，SMQ）进行汇总分析。

安全风险评估的关键要素还包括同机制药物的安全性信息、非临床实验数据的安全性信息以及药物本身的结构及药理学机制等，通过上述维度与ICSR中详细的病史结合，综合分析不良事件的原因以及与药物的相关性。

总之，根据现有的法律法规需要上报SUSAR和DSUR，需要申办者在准备报告时重新梳理病史，重新挖掘深层次的数据以及关联性，通过各个维度对不良事件及类似事件进行综合分析，以得到科学可靠的安全性信息，这是药物安全性信息评估的基础。

基于所获得的可靠的安全风险信息，以下将根据高、中、低风险以及参考《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》分别阐述如何进行安全性风险的识别、评估和处理。

3.1 当判定严重不良事件不能排除与药物相关性的前提下将风险划分为3个级别

3.1.1 高风险

通常是指无法通过额外的风险控制而清除或降低安全性风险的情况，如出现了与药物结构机制相关的死亡、不明原因的死亡，这种情况常见于创新药（如单抗、双特异性抗体等），即尚无相同机制药物的获批情况。

高风险主要对应的是暂停或终止临床试验，当风险暂时不明确或者暂时不能降低风险时宜立即暂停临床试验，待获得进一步的临床数据分析或者临床前实验的数据后，再次评估风险是否可降低或清除。如果与药物本身的结构和机制相关，可能需要终止临床研发，对其结构进行改造。如果明确风险信号后，可以通过采取安全风险控制以降低或清除风险时建议按照申请恢复的工作程序与监管机构进行沟通交流或者提交补充申请。

如在2017和2018年，2个针对CD47靶点的单抗药物都终止了临床试验[8-9]，主要由于在早期临床试验中患者出现了红细胞凝集而死亡的情况，根本原因是与红细胞表面存在CD47受体相关。之后针对CD47的研发旨在对其结构进行改造，从而改善对红细胞的影响。近期一种针对CD47的双特异性抗体，该抗体的设计旨在避免红细胞凝集，在临床前实验数据中亦未观察到红细胞凝集现象。但在早期临床试验中有1例患者在第2次接受治疗的输液过程中出现了腰疼等一系列症状，最终发生弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）并死亡，通过研究者、申办者的分析考虑为红细胞凝集导致，但这与该分子的结构、作用机制以及临床前实验数据存在矛盾，经过沟通交流后考虑该例患者的死亡与药物相关，但为不明原因的死亡，建议暂停临床试验，需要搜集更多的数据进一步分析或者补充临床前实验。事后分析这例患者在早期入组的患者中抗药物抗体（anti⁃drug antibody，ADA）滴度最高，且不良事件在第2次输液过程中出现，考虑这例患者死亡前是否存在免疫复合物介导的疾病，需要更多的临床或临床前支持性数据。

早在2014年Shankar指出，ADA与输注反应和过敏反应以及免疫复合物介导的疾病相关，在极少情况下可能导致更严重的不良事件，如血小板减少症和红细胞再生障碍性贫血[10]。随着研发药物的结构越来越复杂，尤其是双特异性抗体甚至是四特异性抗体，除了探索ADA对药效及疗效的影响，需要更加关注其安全性，除了按照规定时间进行采样，应对于安全性建议事件驱动采集标本，如出现可疑的超敏反应、输注反应、细胞因子释放综合征或其他可能ADA介导的事件。

3.1.2 中风险

通常是指可通过额外的风险控制从而降低风险的情况，这种情况在临床试验中需要进一步关注，如发生死亡的比例较高、发生了较高比例重要脏器的严重不良事件（如心脏、神经系统等），常见于创新药以及联合用药的情况。

这种情况下通常需要结合早期的药动学、药效学以及暴露量效关系等进行获益风险评估。当评估风险可能大于获益时，如果安全有效性与暴露有较好的量效关系，判断是否可以通过调整剂量降低安全性风险，使得获益风险评估保持正向。如注射用德曲妥珠单抗在早期临床试验时，发现药物浓度⁃时间曲线下面积与经确认的客观缓解（overall response rate，ORR）有统计学意义的相关性，但缓解持续时间和无进展生存期无相关性。所有评估的安全性终点与药物的暴露存在统计学意义的相关性，在较高的暴露量下预计不良事件发生率较高。剂量效应显示，6.4和5.4mg·kg^-1剂量下ORR增加（67.5%和62.9%）和毒性增加（如≥3级所有治疗相关的不良事件发生率为61%和54%）[11]，同时考虑间质性肺炎是明确的风险，对于≥6.4mg·kg^-1的剂量组观察到更高的发生率，基于此，选择了5.4mg·kg^-1作为Ⅱ期临床试验推荐剂量继续探索[12]。

一旦无法通过降低剂量或者改变给药方案等途径降低风险，风险仍可能大于获益时需谨慎开展临床试验。如某个在研药物早期的数据显示有较高比例与药物相关的间质性肺炎相关的死亡事件，但该药早期的暴露显示变异性较大，且早期数据显示非常有限的有效性，基于此终止了该药临床试验。

3.1.3 低风险

指的是通过加强相同机制药物的类似风险控制从而降低风险的情况，如出现了相同机制药物已知的严重不良事件（serious adverse event，SAE），常见于已上市药物或未上市药物（主要是指相同机制药物已获批的情况），通常需要参考同机制的药物进行安全风险控制。

3.2 风险评估的一些建议

在累积数据分析时，需要注意由于抗肿瘤药物的临床试验早期通常是单臂研究，其安全有效性的评价是局限的，因此建议在早期临床试验中有必要纳入判定可能无关的SAE进行整体评估，与同类人群的背景数据进行比较，有利于在早期研发中对获益风险进行较充分的初步评估。而这一观点与ICH E2A一致，指南中关于临床试验期间药物不良反应的定义指药物与不良事件之间至少存在合理的可能性，因果关系无法排除的情况。例如在一项头颈鳞癌的两药联合的临床试验中，出现了7例致死性出血事件，其中6例被研究者评估为继发于疾病进展，而与研究治疗可能无关，但是包含可能无关的数据分析后发现出血性死亡率与文献中针对该患者群体报道的发生率相比明显增高，通过评估后终止了该项临床试验。

在持续地评估获益风险时，需要参考背景数据的安全有效性数据。当出现风险大于获益时，尤其是安全性数据较背景数据相比死亡率明显增高等，这时需要根据早期的药动学、药效学等综合分析数据判断是否能通过调整剂量或优化用药方案降低风险，从而提高药物的获益风险比，使得获益风险比为正向。因此早期各种剂量的充分探索以及用药方案的探索对于后期可能存在剂量调整时能提供较充分的依据，否则可能还需要重新探索。

由于科技的进步使得抗肿瘤药物的研发更新迭代加快，现有的临床实践变化较快，过去的背景数据有可能存在一定的偏倚。因此对于全新靶点、安全性风险不确定的药物以及联合用药的早期抗肿瘤临床研究建议引入对照组[13]，为药物研发过程中的获益风险评估提供更充分的依据。

3.3 风险控制措施

当不良事件已明确纳入风险时，风险即指临床试验中确定或可能会给患者带来的治疗风险。制定风险控制计划时建议对临床数据库中的不良事件数据进行审查，包括但不限于发生时间、早期表现的症状及体征、发生频率、严重程度、处理方式、预后及可逆性情况，尤其是相同机制药物尚未出现或者严重程度上升至死亡的新风险，这些数据的采集对于风险控制措施的实施尤为重要。经过分析后对其采取相应的措施，如细化入排标准、密切监测早期体征和症状并设置一个较低的阈值、是否需要进行预防性用药以及出现不良事件时该如何处理进行详细分析和阐述，以便临床医生在临床试验中充分获知并处理相关事件。当风险控制措施实施后，仍需要动态评估现有措施是否有用、是否需要优化，使得患者和临床医生能够使用高效的方法发现并处理风险。

3.4 其他

根据ICH E2A需要快速报告的情况，除了临床试验的数据需要关注，对于临床前实验的数据仍需关注，在完成的动物实验中有重大安全性发现，如致癌性、新的潜在非预期严重不良非临床安全性结果等，通常需要对现有的临床数据进行审查，这些非临床结果是否转化为临床结果，是否对知情同意书、研究者手册等进行更新，必要时也应当采取相应的风险管理措施。

抗肿瘤治疗的发展迅速，从传统的化疗到现在新型靶向治疗，如单抗、双特异性抗体、抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC）等，虽然其不良反应已有部分数据，但发生机制、发生时间、累及部位以及与研究治疗的关联程度仍存在不清楚之处。今后，希望借助科技的发展以及引入更多的模型引导药物研发，发现药物安全性的标志物，使得靶向药物的不良事件有一定的预见性，使得患者发生不良反应的概率更低。

此外，在早期的药物研发中信息技术如人工智能、数据挖掘技术等可处理不同数据库的安全性数据，提取相关的信息，并挖掘出与药物相关联的信息[14]，已有监管机构应用信息技术证明其在药物安全性信息数据的挖掘中能起到较好的作用[15]。信息技术的飞跃发展能够避免遗漏，使得有用的信息能够高效地被挖掘出来，从而提高药物研发的效率。

总之，每个药物都有自身的安全性特征，同时所有的药物都有自身的安全性风险，只有充分了解其安全性风险的特征，才能合理、持续地进行风险控制，安全性风险才能降至最低。因此在研发过程中监管机构将与申办者、研究者共同制定药物警戒活动，使得药物的获益风险比取得最大化。

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