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有感而发：
对于2类改良型新药，其药学研究策略、非临床研究策略以及临床研究策略一直是大家关注的话题，也是无固定答案的话题。这是由于2类改良型新药，情形复杂，同时，也无相关法规有比较明确的研究思路和技术要求。因此我们需要case by case，综合运用各类法规以及类似案例的改良策略（当然，有时候还需要一些天马行空的灵感），进行灵活运用，制定一套属于自己品种的“高性价比”研究策略。
2类改良型新药，如何制定属于自己品种的“高性价比”研究策略？
笔者将结合2.3类改良新药：艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，就药理毒理和药学的相关问题进行解读。（关于该项目的临床研究策略，在上一篇文章中已做了详细的阐述。【审评启示】2类改良新药艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊：仅AUC等效，Cmax为何不用等效？）
前情提要
艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，是2.3类（前面提到，有企业按照2.2类申报，详见文章：【审评启示】艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊：化药注册分类2.3 or 2.2）改良型新药。是由艾司奥美拉唑镁与碳酸氢钠组成的一种复方速释制剂，参考美国上市的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（商品名：Zegerid®）设计开发。而实际研究是选择艾司奥美拉唑镁肠溶片作为参比制剂。
本品未开展药理毒理学研究。说明书是参考原研艾司奥美拉唑镁肠溶片（Nexium）以及奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（Zegerid）共同撰写的。
基于上述信息，该改良制剂的药学体外研究该如何进行呢？
这个问题不仅是一个药学研究问题，同时也与临床前动物安全性评价的研究策略息息相关！笔者就重要关注的两个问题进行分析和解读。
问题1：是否要对比自研改良制剂与参比制剂艾司奥美拉唑镁肠溶片的体外溶出行为呢？
解读：由于自研改良制剂是从参比制剂的艾司奥美拉唑镁肠溶片改为艾司奥美拉唑镁与碳酸氢钠组成的一种复方速释制剂，可以判断该改良制剂的体内释放行为与参比制剂肯定是不同的。事实上，通过实际的临床试验数据，也证实了这一观点，的确两种制剂的体内释放行为是不同的。从公开的审评信息可知，自研改良制剂Cmax相较于参比制剂艾司奥美拉唑镁肠溶片升高，而这与制剂释放行为不同有关。
不言而喻，这两种制剂的体外释放行为也是不同的。因此，笔者认为对比的意义不大。
问题2：是否要对比自研改良制剂与奥美拉唑碳酸氢钠胶囊速释制剂的体外溶出行为呢？
解读：由于本品是豁免了药理毒理学研究，基于该背景信息，笔者认为有必要进行自研改良制剂与奥美拉唑碳酸氢钠胶囊速释制剂的体外溶出行为对比，确认两种速释制剂的体外溶出行为的一致性，从而打消审评考虑由于改处方、改剂型所带来的可能的体内PK行为不一致所带来的安全性风险担忧，对于IND申报顺利获批也是不可或缺的，进而也可桥接奥美拉唑碳酸氢钠胶囊速释制剂的动物安全性评价数据。
该品种虽然临床研究的参比制剂为艾司奥美拉唑镁肠溶片，但是由于该品种也是参考美国上市的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊而设计开发。要豁免所有的药理毒理学研究，其药学关键质量属性不仅要参照艾司奥美拉唑镁肠溶片（但是对于体外溶出，笔者认为由于两者的制剂本身的差异，对比的价值不大），也要参考美国上市的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊!!!
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心似平原走马，易放难收。
