新药研发与注册申报过程中沟通交流要点简介

《中国新药杂志》 2024年 第33卷第21期

张倩，艾星，朱丽霞，王丽卿，陈小明，蒋永麟，范乙

新药研发与注册申报过程中的沟通交流，是指在新药研发、提交注册申请与技术审评过程中，申请人与药品技术审评机构审评团队之间的沟通交流，内容包括现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题、审评过程中所需的沟通交流[1]以及涉及药品审评流程相关的各方面问题等，提出方可以是申请人或者药品技术审评机构。高效、合理的沟通交流，在新药注册申报资料的准备、提交和技术审评过程中发挥着重要的作用。

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2015年第230号）中相关要求，原国家食品药品监督管理总局于2016年发布了《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016年第94号）[1]，并分别于2018年和2020年进行了更新完善[5-6]。药品技术审评机构在不断加强药品技术审评咨询工作的同时，优化技术咨询程序[1]，丰富沟通交流渠道，逐步建成了包括沟通交流会议系统、一般性技术问题咨询系统、电话咨询、邮件咨询、问询式沟通交流、主动沟通交流会、专业审评问询函、发补咨询和补充资料问询函[7]等在内的多渠道、多层次的沟通交流模式[2]，覆盖了药物研发与技术审评的各阶段。此外，药品技术审评机构及时发布技术审评相关的指导原则和共性问题，提高了药物研发与审评技术咨询服务的质量和效率，逐步形成“规范指导在前、沟通交流在中、审评决策在后”的审评管理模式[2]。在提高沟通交流效率、提升药品注册申报质量方面发挥了重要作用。

得益于近年来科学技术的飞速发展，抗肿瘤药物的研发与应用有了巨大进展。在抗肿瘤新药研发与注册过程中，申请人与药品技术审评机构的双向沟通交流是极其重要的环节，在促进新药研发、加速上市过程中发挥着重要的作用。

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下面从提出时间、提出方、法规要求、适用范围、提交要求、反馈形式、反馈时限等几个方面介绍各种沟通交流途径。

2.1 提交申报资料之前的沟通交流途径

为服务申请人和提高新药研发效率，药品技术审评机构在网站设立了指导原则专栏与共性问题专栏。其中，指导原则专栏收录了各药品注册分类关于药学、临床、非临床、临床药理、生物统计等专业在各研发阶段适用的指导原则。共性问题专栏收录了受理共性问题、化学仿制药共性问题和常见一般性技术问题。可供申请人在提出沟通交流申请或咨询问题之前及时查阅。如经查阅后仍有需沟通的问题，可根据具体情形在如下几种方式中进行选择。

2.1.1 沟通交流会议系统

沟通交流会议系统是指申请人可通过“申请人之窗”的“沟通交流会议子系统”提交的沟通交流途径，通过该途径咨询的内容一般是现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术问题，或对药物的研发有关键影响的重大技术问题等[1]，形成的共识可作为研发和评价的重要参考。对于拟申请附条件批准和/或优先审评审批程序的[4]、拟申请Ⅰ类会议的儿童用药[9]、申请适用加快创新药上市许可申请审评工作规范的[10]、拟使用真实世界证据支持药品注册[11]等情形，需按相关法规或指导原则要求在合适的阶段提交沟通交流会议申请，并根据《药物研发与技术审评沟通交流会议申请资料参考》[3]等指导原则[8-9，12-18]提供充分的会议资料；其他情形，申请人可根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》结合自身需求酌情提交。

沟通交流会议申请的反馈形式有视频会议、面对面会议、电话会议或书面回复，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ类会议的反馈时限分别为申请后30，60和75个工作日。根据2023年度药品审评报告数据统计[20]，新药临床试验申请前或关键临床试验启动前、上市申请前等阶段的沟通交流数量超过总数的一半。

2.1.2 一般性技术问题咨询系统

申请人需要对一般性技术问题进行核实或咨询时，可以通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询平台提交咨询问题。一般性技术问题的咨询，不对药物研发与技术审评过程中关键性技术问题、重大决策性问题进行讨论。咨询问题包括与中心职能相关的一般技术问题及相关管理问题，提问时需准确提供相关具体信息[如品名、注册分类、适应证、受理号或登记号、沟通交流号等（如有）]，涉及保密的问题不属于一般性技术问题。反馈形式一般为书面反馈或电话反馈，时限一般为15个工作日[21]。

2.1.3 咨询电话和邮箱

对于申请人因故不便通过“申请人之窗”使用上述2种沟通方式时，可通过咨询电话和邮箱的救济途径进行咨询。咨询电话号码公布于药品技术审评机构官网，路径为：办事服务>机构与办事规则>关于审评>项目管理人员公示信息>三、电话咨询、审评业务联系邮箱。对于涉及具体审评项目、沟通交流任务的，也可与对应的项目管理人直接联系，联系号码与邮箱同样公布于上述网页中。该交流方式不建议沟通涉及保密及与技术相关的信息，对于简单的流程问题可直接答复，如反馈内容中涉及具体品种的保密或技术相关信息，一般仍通过申请人之窗交流和反馈。

2.1.4 现场咨询

现场咨询的联系方式公布于国家药品监督管理局政务服务门户网站的行政受理服务大厅联系方式中。反馈方式参见上述“咨询电话和邮箱”部分。

2.2 提交申报资料期间的沟通交流

申请人按要求准备好申报资料电子光盘后，递交至药品技术审评机构，需通过标准验证和形式审查，如通过标准验证且经形式审查未发现明显缺陷，可获得受理。

2.2.1 关于申报资料光盘验证的沟通

为确保申报资料电子光盘顺利接收和通过标准验证，申请人可在申请人之窗查询验证报告。如无法通过标准验证，药品技术审评机构将通过申报资料中的联系方式告知申请人重新整理并提交[22-24]。

2.2.2 关于申报资料形式审查的沟通

对于经形式审查发现有明显缺陷的申报资料，药品技术审评机构及时通过申报资料中的联系方式与申请人沟通，并发出补正通知书[25-26]。

2.3 审评期间的沟通交流途径

审评期间的沟通交流目的与提交申请之前的沟通交流目的不同，此阶段沟通交流的主要目的为解决技术审评中需要沟通的问题，一般由药品技术审评机构根据需要选择相应的方式提出[1]。

2.3.1 问询式沟通交流

在技术审评期间，审评团队根据审评需要可能发起问询式沟通交流，形式为通过“申请人之窗”的“问询式沟通交流”栏目提出问题。申请人快速、准确地反馈可以帮助审评团队更好地审阅申报资料[38]。沟通过程中审评任务正常计时。

2.3.2 主动沟通交流会

主动沟通交流会是在技术审评期间，由审评团队就申报资料相关问题提出召开的沟通交流会议。会议的组织和召开流程可参考申请人提出的沟通交流会议中通过召开会议反馈的情形[1]。

2.3.3 专业审评问询函

专业审评问询函是在技术审评期间，审评团队在进行充分审评的基础上，对申报资料有疑义或认为内容存在问题，经审评部门负责人审核后，通过药品技术审评机构网站向申请人发出“专业审评问询函”，告知申请人存在问题的具体内容、依据和要求等。申请人应在“专业审评问询函”发出5个工作日内进行解释说明或书面回复。对于需要书面回复的，申请人应在5个工作日内进行电子提交，同时在时限内寄出与电子版一致的纸质版资料（资料形式参照相关要求[22]），通过药品技术审评机构网站下载打印“专业审评问询函”作为接收补充资料及纳入档案的依据。

2.3.4 补充资料问询函

药品技术审评机构收到全部补充资料后，审评部门对补充资料有疑义或认为内容存在问题的，原则上不再发补。各专业主审起草“补充资料问询函”，对未达到发补通知要求或未完全响应发补通知内容的说明理由和依据，并经审评部门负责人审核，通过药品技术审评机构网站发出。如仍需补充新的技术资料的，则建议申请人主动撤回申请事项并说明理由。发出“补充资料问询函”期间审评时限不暂停。申请人在“补充资料问询函”发出5个工作日内对补充资料进行解释说明或主动撤回申请事项。如申请人未答复“补充资料问询函”或不同意撤审时，药品技术审评机构将基于已有申报资料视情况作出不予批准审评的结论并进行公示。

2.3.5 质量标准、生产工艺信息表、说明书和包装标签核定

在新药上市申请的专业审评过程中，药品技术审评机构通过“申请人之窗”上传需核定的文件，同时中止审评计时。申请人应于15日内核对全部文件并上传至“申请人之窗”。药品技术审评机构自申请人上传全部文件后15日内对文件进行审核，d16恢复计时（如提前完成审核也可提前恢复）。如需再次与申请人进行核对的，申请人应在2d内完成并上传文件。

在综合审评过程中，如需再次核对上述文件，申请人核对与药品技术审评机构审核上述文件的时限分别是7和5d。

2.3.6 其他

在审评期间如遇突发情况或确有必要，也可借助“2.1”项提交申报资料之前的沟通交流途径中介绍的途径进行沟通，服务于审评期间的双向沟通交流。

2.4 收到补充资料通知后的沟通交流途径

2.4.1 发补咨询

申请人收到补充资料通知后，如对补充资料要求有疑问，可在接到书面补充资料通知的10个工作日内通过药品技术审评机构网站按“发补咨询”提出一般性技术问题咨询申请，由适应证团队在15个工作日内以书面或会议方式完成答复。

2.4.2 其他

申请人如不慎错过接到书面补充资料通知后10个工作日提出“发补咨询”的机会，对补充资料通知仍有疑问的，也可通过上述其他沟通交流途径进行沟通交流。考虑到补充资料的时限要求，提示申请人通过“申请人之窗”密切关注审评状态，避免错过补充资料通知。

2.5 审评结束后结论为不予通过时的异议沟通途径

药品技术审评机构在完成申报品种的综合审评后，如审评结论为不予通过，将按流程通过申请人之窗定向推送《不予通过的审评结论告知书》。申请人如对审评结论有异议，可在收到告知书之日起15d内通过药品技术审评机构网站提出异议意见，异议意见应当列明理由和依据。药品技术审评机构收到申请人的异议意见后，应当在15d内结合异议意见按要求组织进行综合评估，并根据评估结果进行后续的流程。

2.6 沟通交流形式的汇总介绍

抗肿瘤药物新药研发过程中面临的变数与困难较多，申请人在研发和注册过程中对沟通交流的需求也较多。下面简单介绍在沟通交流时需关注的问题。

3.1 提交申报资料前的沟通交流

申请人作为药物研发和注册申报的主体，在新药开发过程中可参照相关指导原则和共性问题进行科学研发，充分利用好药品技术审评机构的沟通交流资源。特别是在研发的关键节点就已公布的技术指南或技术标准尚未涵盖的问题以及关键性临床试验设计等进行沟通。可为新药在进入关键临床试验前[17]和上市申请前[18]的关键阶段聚焦关键问题并提供决策依据，以充分发挥沟通交流的积极作用。需避免简单问题重复沟通或关键问题简单沟通等。在具体工作中，如发现指导原则因实践发生变化而有部分内容不适用的情况，应考虑提出沟通交流。通常，应以我国已公告实施的ICH指导原则和新实施的技术指导原则为准。

申请人在充分研读通用指导原则的基础上，还需重视与抗肿瘤药物研发相关的指导原则[13-14]，以及聚焦拟沟通的内容，以提高沟通交流的效率。近年来，我国药品监管部门在进一步提高审评审批效率的同时，根据抗肿瘤药物研发的新趋势、新挑战及时发布了多项指导原则，有力地服务了行业的高质量发展。例如：在抗肿瘤药物联合用药合理性研发方面，药理毒理专业方面可参照ICH S9，临床专业方面可参考《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》[31]等。

3.1.1 沟通交流会议申请

涉及关键技术、决策等的问题，可通过沟通交流会议申请进行沟通，根据《药物研发与技术审评沟通交流会议申请资料参考》及相关指导原则[8-9，12-18]提交参考资料和拟沟通问题。

在提交沟通交流会议申请的必要性方面，一般有如下几种情形：依据法规应当沟通交流、原则上应当沟通交流和鼓励申请人提交沟通交流会议申请等。关注依据法规应当沟通交流的情形，目前主要有：根据《药品注册管理办法》第六十四条，申请附条件批准和/或适用优先审评审批程序的；根据《儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议申请及管理工作细则（试行）》中拟申请儿童用药的；根据《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》中拟申请加快程序的；符合《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》中所述情形的等。

对于如首次新药临床试验申请前、预防用和治疗用生物制品上市许可申请前等申请人原则上应当与药品技术审评机构进行沟通交流的情形，鼓励申请人提交沟通交流会议申请。

对于拟申请单臂试验支持上市的抗肿瘤药，在进入关键临床试验前和提交上市注册申请前，鼓励申请人就各相关专业与药品技术审评机构沟通。申请人应参照相关指导原则准备会议资料和拟沟通问题[13-14]。

在填写沟通交流会议申请页面时，创新药在研发期间往往使用代号或自拟名称，为保证药品全生命周期中管理的连贯性，在提供沟通交流的相关信息时，品种名称应包含以往使用过的名称和/或代号，在提交沟通交流申请时，应完善填写“关联沟通交流”等项目，关联同一品种的多次沟通交流申请；对于涉及联合用药的沟通交流申请，在“关联沟通交流”项中增加填入联合用药的相关沟通交流编号。根据是否已纳入突破性治疗药物程序、鼓励创新程序等情况准确标记、填写对应选项。对于非首次提交沟通交流的品种，申请人如与原注册申请人不一致，需在提交页面中体现本品与此次沟通交流会议申请人关系及是否获得申请人指定等信息。

关于拟沟通交流专业，在关键阶段的沟通交流会议申请不限于临床专业，应同样重视其他相关专业，如药学，如因研发早期未及时沟通而导致后期需进行工艺前延等工作，将影响整体的研发和注册进度。在填写沟通交流会议申请页面时选择准确的“拟沟通交流的专业”，避免因遗漏、错选而影响沟通交流的效率。拟沟通交流的问题应按学科进行分类，与“拟讨论问题清单”相匹配。例如：拟在研发中使用模型引导的药物开发（MIDD），如拟咨询与之相关的问题，需对应勾选临床药理专业。常见错误示例：药动学（pharmacokinetics，PK）试验设计、生物等效性（bioequivalency，BE）豁免等问题漏选临床药理专业；样本量计算、关键研究设计等问题漏选统计专业；起始剂量问题漏选药理毒理专业；申请加快程序、2类改良型新药立题合理性、规格合理性等问题漏选临床专业等。

如拟申请优先审评，一般应在沟通交流中获得认可后再提交优先审评申请，如涉及优先审评品种需在审评期间滚动提交资料的情形，也应提前在沟通交流中就相关资料的内容和预期提交时间进行沟通并达成一致[4]。

提交沟通交流会议申请前，申请人应尽量明确所研究抗肿瘤药物的作用机制、立题依据、整体研发策略以及需要通过研究回答的问题，从科学、监管、伦理和可操作性方面进行评估。近年来抗肿瘤药物的发展突飞猛进，新药种类繁多，一般作用机制越清晰的品种研发成功的可能性越大，对于本身作用机制不明确的品种，因未知因素较多，即使提交沟通交流，一般较难获得满意结果。申请人应充分发挥申报主体的责任，尤其对于创新药应明确定位，根据学科发展及时调整项目的选择、立题，在研究中不能仅满足最低要求，而应尽量选择更先进、前沿的方法，采用更严格的标准，应以更好地满足临床需求为目标；应充分尊重已有的相关指导原则，尽可能完善、丰富研究，提倡扎实严谨的研究作风，在获得足够的证据后再沟通交流进入下一阶段研究的相关问题。

在抗肿瘤药物创新发展的同时，应确保稳健推进研究，避免盲目激进。沟通交流中常见的此类问题有：在单药的剂量递增研究尚未完成、尚未获得较充分的单药安全性信息阶段，就提出联合用药的计划和方案；后线治疗的样本量不足、尚未获得后线治疗稳健数据支持的阶段就提出向前线推进的临床试验方案……此类情形往往因暂时无法评估而导致无效沟通。随着抗肿瘤药物日新月异的发展，在临床实践中对新药疗效的要求也与日俱增。应尊重临床实践，一般建议，与当前的临床实践相比，在获得末例患者随访达到具有实际意义的获益时间的安全性、有效性数据后，再与药品技术审评机构进行新药申请前（Pre⁃NDA）沟通交流。对于同时研发伴随诊断试剂的品种，在药物研发关键阶段的沟通交流和药品审评过程中可及时将伴随诊断研发及审批进度告知药品技术审评机构。

在沟通交流结束后应重视对改善意见的实施，避免因无视或忽略沟通交流意见而导致未及时改进、错过了产品研发的时机。

抗肿瘤药物在临床试验期间可能面临较多的探索性研究和/或变更，对于经申办者评估认为不影响受试者安全的，根据《药品注册管理办法》可直接实施；可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。沟通交流不可代替补充申请。对于选择、决策类的问题，属于申请人的自行决定，申请人应根据品种情况结合学科发展作出决定，药品技术审评机构不能代替申请人进行选择、决策；研发期间的沟通交流不是提前审评，待申请人完成研究和提交注册申请后，经技术审评方能得出审评结论。

3.1.2 一般性技术问题咨询

对于一般性技术问题，在提交时应提供充分、准确的相关信息，如产品名称和/或代号、受理号/备案号、沟通交流编号等，避免无效提问，如涉及联合用药也应提供相关信息。

3.1.3 电话、邮件等咨询方式

考虑到注册申请一般涉及申请人商业机密，电话、邮件咨询联系均无法核实对方身份，因此在电话、邮件沟通中一般避免涉及技术相关内容。

3.2 提交申报资料期间、审评期间的沟通交流

除了研发期间的各种问题，在注册申报过程中也应关注流程进展和状态，及时反馈相关内容，确保审评流程的顺利进行。

3.2.1 提交资料阶段

申请人可通过提前查阅“办事服务>行政受理服务专栏”了解关于资料相关要求及受理相关事宜。在提交申报资料、补充资料时，及时查看邮寄状态和资料接收情况，确认资料是否被顺利接收。

为进一步提高药品注册申请电子申报资料制作的质量与效率，规范电子申报资料的管理，药品技术审评机构发布了《申报资料电子光盘技术要求》，申请人应使用最新版电子申报资料制作软件，完成验证标准校验后，再递交申报资料，药品技术审评机构收到的电子申报资料光盘如无法通过标准验证，将电话告知申请人重新整理并提交，申请人可在申请人之窗查询验证报告。

3.2.2 审评期间的沟通交流

资料获得受理后，申请人应及时通过“电子资料提交”上传相关电子资料。在审评期间如收到“问询式沟通交流”应尽快反馈。

在核对生产工艺、质量标准、说明书或包装标签的阶段，申请人应按时限及时反馈各专业所需资料，按时完成核对工作。

对于申请了优先审评程序的申请，在获得受理后及时在优先审评系统中按规格对应填上受理号。对于计划在审评期间滚动递交资料的优先审评申请，根据前期沟通交流的时间安排，在准备好滚动递交资料后可与相关的项目管理人员联系，按流程进行资料接收。

如在审评结束后收到“不予通过的审评结论告知书”，申请人如有异议应在规定时限内通过申请人之窗提交，药品技术审评机构在收到异议意见后按流程处理；申请人如拟撤回，可通过提交正式公文申请撤回，药品技术审评机构在按流程处理公文后，如公文处理意见为同意撤回，则进行撤回操作并发放药品注册申请终止通知书；如无异议也不申请撤回，可等待发放不予批准通知书[40]。

近年来，我国医药产业发展进入新阶段，抗肿瘤创新药物爆发式增长。随着药品审评审批制度改革持续深化，为了进一步提升科学监管能力，药品技术审评机构不断优化工作程序和拓宽服务路径，建立了多渠道、多层次的沟通交流体系，覆盖了从药物研发到注册申报的全流程。在提交申请前，申请人可根据需要在合适的时机选择适宜的沟通交流渠道，尤其是在药物研发的关键阶段，必要和及时的沟通交流可帮助申请人提供更多基于监管考虑的建议、解决更多个性问题、更加科学高效地促进以注册为目的的研究；在审评期间，多种灵活的沟通交流渠道可以及时传递疑问和答复，帮助药品技术审评机构更好地审阅资料、了解品种研发情况和进度、提高审评效率；在收到补充资料通知后，及时的沟通可帮助申请人更好地理解补充资料要求，帮助申请人准确、完整地补充资料、提高资料质量；在完成综合技术审评后，如申请人收到不予通过的审评意见，可通过相应渠道在规定时间内提交异议，并列明理由和依据，与药品技术审评机构进一步沟通交流，异议处理程序充分尊重和保障了申请人的权利。

在此基础上，为进一步鼓励创新、更好地满足临床用药需求，结合抗疫应急审评过程中“早期介入、研审联动、滚动提交”等宝贵经验，药品技术审评机构制定和颁布了相关规范以进一步鼓励儿童专用创新药、用于治疗罕见病的创新药以及纳入突破性治疗药物程序的创新药。按流程申请、确认后，符合要求的品种，在各研发阶段申请沟通交流会议时均可提交Ⅰ类会议，提高了沟通交流的效率。同时，药品技术审评机构积极发布相关指导原则、开展面向申请人的座谈、宣讲，不断收集、听取申请人对于沟通交流的意见和建议，以期更好地促进沟通交流体系的发展[41-46]。

本文通过总结沟通交流的形式和沟通交流开展前、开展中和开展后的注意事项，为药品注册申请人提供参考和建议，以提高申请人和药品技术审评机构的沟通效率。

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