从专家共识了解阿尔茨海默病检测

     《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》由中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组编写，从流行病学、发病机制、临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗、给医护人员的建议以及风险因素与预防7个方面对AD源性MCI的诊治提出了工作框架和专家推荐，旨在为阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知障碍（MCI）提供最新的诊断和治疗建议。

     （1）中国MCI患病率与世界其他国家相似，但受调查人群年龄、地区、诊断标准等因素影响，MCI的患病率及发病率具有差异性，建议开展更大规模、全国性、统一规范的AD源性MCI流行病学调查（Ⅱa级推荐，A级证据）。

     （2）在流行病学调查中，应重视统一诊断标准，使用权威量表、生物标志物等检查手段以提高诊断准确率（专家共识）。

     我国针对AD临床前期开展了长达20年的纵向追踪调查研究，发现在症状出现前脑脊液生物标志物，包括Aβ42、Aβ42/40、磷酸化tau蛋白（p-tau）和神经丝轻链（NfL），呈现出随时间变化的特定模式。

     AD发病机制的主要学说包括以下几种：淀粉样蛋白异常沉积学说、tau蛋白过度磷酸化学说、神经炎症学说、胆碱能神经异常学说、基因遗传异常学说、神经血管单元损伤学说、细胞内蛋白稳态失衡学说等。

     推荐意见：

     （1）AD是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制学说多元化，需要重新审视AD的发病机制，以整体化、系统性地论证不同机制学说之间的关联，寻找AD源性MCI的有效防治靶标（专家共识）。

     （2）根据AD发生的可能病因和病理生理变化，确定MCI阶段生物标志物的主要特征，可用于观察AD源性MCI疾病修饰治疗过程中的病情演变（专家共识）。

     AD源性MCI的主要临床表现分为以下三部分：认知功能减退，复杂的工具性日常能力轻微损害，非认知性神经精神症状（NPS）。

     推荐意见：

    （1）对所有MCI患者进行工具性ADL或社会功能检查（Ⅰ级推荐，A级证据）。

    （2）重视MCI患者认知领域损害特征和向AD转化的特征（专家共识）。

    （3）应重视MCI患者NPS表现的评估，以及时指导AD源性MCI的对症治疗（I级推荐，A级证据）。

     2023 AA临床诊断标准（草案）认为AD相关的临床综合征也可能出现于其他非AD疾病，仅凭临床表现不能诊断AD，强调通过特异性生物标志物确诊疾病。在本次修订中，在ATN［淀粉样蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神经变性或神经元损伤（N）］诊断框架基础上增加了IVS三种新的生物标志物分类：I（inflammation）用于描述炎症/免疫机制；V即血管性脑损伤（vascular brain injury）；S指突触核蛋白病（synucleinopathy）。该草案进一步细化AD生物标志物诊断分期（表1），将AD临床和生物标志物紧密结合，为AD精准诊疗提供了指导。

     AD源性MCI的诊断和鉴别诊断通过病史采集、体格检查、神经心理评估、实验室检查和影像学检查5个部分来完成。

     一、病史采集

     在询问患者的同时，还应向其家属或知情者获取必要的信息。

     二、体格检查

     包括一般体格检查和神经系统检查。

     三、神经心理评估

     神经心理学评分通过对患者的认知功能、日常和社会活动能力和NPS三部分的评估。

     四、实验室检查

     （一）血液检查

     1. 一般血液指标的检测。建议对所有首诊患者进行以下血液学检测：红细胞沉降率、全血细胞计数、电解质、血糖、肝肾功能和甲状腺素水平（血清游离三碘甲腺原氨酸、血清游离甲状腺素、超敏促甲状腺激素以及抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体等甲状腺相关抗体）、维生素B12、叶酸、梅毒血清学检测、获得性免疫缺陷综合征相关检测等。

     2. AD相关生物标志物的检测。目前通常采用单分子阵列检测、电化学发光酶免疫测定法、免疫沉淀联合质谱分析检测和基于液相色谱串联高分辨率质谱技术的超敏检测技术对血液中浓度较低的Aβ和p-tau进行定量检测。血液Aβ和p-tau是最具潜在应用价值的AD生物标志物。生物标志物异常可用于AD的诊断，主要标志物为Aβ-PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p-tau181/Aβ 42、脑脊液t-tau/Aβ42或者与脑脊液准确度相当的血液标志物。

     （二）脑脊液检查

     1. 一般检查：对于MCI患者进行腰椎穿刺检查有助于鉴别MCI的病因。对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者须进行脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和寡克隆区带分析等检测。对疑似自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征的患者应完善脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤抗体的检测。

     2. AD病理相关生物标志物的检测：脑脊液生物标志物中Aβ42、p-tau、t-tau三项核心生物标志物与AD源性MCI高度相关。

     （三）基因检测

     研究报告结果显示60岁以下的AD患者占21.3%，其中大部分为家族遗传性AD。而对具有明确家族史的病例、早发型病例及特殊临床表型的病例，根据临床表型对候选基因进行筛查，则有助于提高检出率。靶向捕获二代测序具有高通量、准确性好、阳性率高等特点，已在临床逐渐应用。候选基因检测阴性者可以根据情况考虑全基因或全外显子测序。

     推荐意见：

     （1）血浆Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和CFAP以及血液生物标志物整合模型：可用于AD源性MCI的早期筛查、协助诊断和疾病进展的评估，并可作为DMT的随访指标（IIb级推荐，B级证据）。

     （2）脑脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL：可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估，作为启动DMT的检测指标（I级推荐，A级证据）。

     （3）腰椎穿刺行脑脊液检测：任何疑诊AD的患者都可以考虑做腰椎穿刺行脑脊液检测，如有记忆问题或存在AD危险因素的患者，持续存在记忆问题、症状不断恶化且未找到确切病因的患者，出现行为改变疑似不典型AD的患者，65岁前出现MCI或痴呆的患者（I级推荐，A级证据）。

     （4）基因检测：适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体，有明确痴呆家族史的MCI患者可考虑进行基因检测以协助诊断（I级推荐，A级证据）。

     （5）ApoEε4基因型检测：可用于MCI患者危险分层，预测其向AD进展的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（IIa级推荐，B级证据）。

     五、影像学检查

     根据2023AA临床诊断标准（草案），AD源性MCI的影像学生物标志物可分为三大类：反映AD核心病理特征淀粉样蛋白的Aβ-PET与tau蛋白的tau-PET、反映神经变性的氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）-PET和结构MRI，以及反映血管性脑损伤等AD潜在共病理特征的结构MRI及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI)/T，梯度回波（T2-weighted gradient-echo, T2*GRE）。

     一、非药物治疗

     （1）推荐对AD源性MCI患者进行多种非药物联合干预，包括认知训练、中等强度的体育锻炼、合理饮食和保持良好的睡眠（Ⅰ级推荐，A级证据）。

     （2）rTMS治疗有助于改善AD源性MCI患者整体认知功能、情景记忆和语言功能（Ⅱa 级推荐，B级证据）。

     （3）tDCS可以改善记忆、语言流畅性和执行功能（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。

     （4）γ 频率tACS 干预可显著改善 AD 源性 MCI 患者的记忆功能（Ⅱa 级推荐，B 级证据）。

     （5）多种模式的神经调控干预联合认知训练可提升AD源性MCI患者的认知功能（Ⅱb级推荐，B级证据）。

     二、药物治疗

     （1）针对 Aβ 的单克隆抗体（如仑卡奈单抗）的 DMT 可以有效清除 Aβ，延缓 AD 源性MCI 患者的病程进展，患者确诊后应尽早使用（Ⅰ级推荐，A 级证据）。

     （2）对症治疗药物能改善患者认知障碍和减轻 NPS 症状，可与 DMT 联合用于 AD 源性 MCI 治疗，但仍需大样本临床研究，如多奈哌齐早期延缓 AD 源性 MCI向 AD 的进展（Ⅱa级推荐，B 级证据）；重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠）能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善 AD 源性 MCI 认知功能（Ⅱb 级推荐，B 级证据）；银杏叶提取物 EGb761 可能改善AD 源性 MCI 的认知和精神症状（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。

     （3）使用抗精神病药物治疗 AD 源性 MCI的NPS 时，必须权衡其导致认知功能下降的风险（专家共识）。