在写标书或者基金时，最重要的工作其实是提炼科学问题。
基金资助的目的也在于解决提出来的科学问题，然后推动科学科技发展。
那么到底什么是科学问题呢？怎么判断一个研究问题是不是科学问题？
这125个科学问题会衍生出125*1000个小问题，而125*1000个小问题才是我们一般科研工作者能解决的
“国自然的科学问题”至少具备以下几个特征：
“别人没做过”：创新性高，前人完全没研究过或者研究不深入；
“符合科学常识”：基于前人的众多科研成果的铺垫；
“问题有意义”：它的解决有助于推动新的科学发现以及临床应用；
“预实验支持”：从自身的预实验结果结合国内外研究现状推导而来；
“量力而为的探索”：基于自己目前的研究实力和团队能力而提出；
都说科学假说是标书的灵魂，但“拟解决的科学问题”又是科学假说的落脚点。
形成科学假说易，凝练“科学问题”难。
笔者以为国自然中的科学问题可以归纳为以下几类：
临床诊断应用类：疾病的早期诊断和发现，对于改善疾病预后极为重要，但诸多疾病的早期诊断都存在严重的不足（成本高、周期长或者灵敏度和特异性低），XX疾病的生物标志物的探索是永远的科学话题；
治疗评价类：疾病发生过程中，若能发现致病的效应分子或者因素，对其进行干预（上调或者下调，或者使用中医药来干预），并通过在体功能学研究予以证明，得出显著统计结果，将会对XX疾病的治疗提供显而易见的理论支持；
细胞功能类：科学问题的探索有必要下沉到细胞维度，细胞是组织器官的基本组成单元，致病的效应分子或者因素参与疾病的发生，往往是通过细胞（微环境）功能失调（或过渡激活）导致的，所以针对细胞维度，需要给出确切的致病证明过程；
单纯的分子机制：由于细胞的功能执行直接来源是蛋白质，而DNA-RNA-蛋白质的遗传信息途径是蛋白质拷贝数和功能维持的理论基础，所以在基金申请中聚焦于细胞功能失调或者过渡激活过程中XX效应分子的调控机制研究就成为重中之重。
某新型技术的性能评价：工欲善其事必先利其器，研究方法的不断优化和提升也是国自然资助的一个领域，例如近几年火热的CRISPR基因技术、单细胞测序、空间转录组测序、药物递送系统的应用，等等，能在方法学角度上，对于深入探索科学发现提供巨大有利的帮助。
新的疾病模型探索：现如今疾病的种类越来越多，而疾病模型如果仅仅只有经典的模式动物的话，远不能满足效果评价的需要，所以在XX疾病领域国家鼓励新型动物模型、或者新型的药物评价系统的建立，例如类器官的出现。
我们以随机挑选的三个国自然项目，对其“拟解决关键科学问题”进行拆解的话，可如下：
（1）中标项目1：PHB2介导PINK1/Parkin通路调控神经元线粒体自噬在缺血性脑卒中的作用及机制研究。
① PHB2、线粒体自噬的干预是否可以改善缺血性脑卒中的预后，是第一个拟解决科学问题；
② PHB2是否调控神经元线粒体自噬参与缺血性脑卒中发病过程，是第二个拟解决的关键科学问题；
③ PHB2是否通过激活（或抑制）PINK1/Parkin通路调控神经元线粒体自噬，是第三个拟解决的关键科学问题。
（2）中标项目2：ALKBH5通过AGAP2的m6A转录后修饰参与脑胶质瘤恶性进展的机制研究。
① ALKBH5、AGAP2是否可以作为脑胶质瘤早期诊断的标志物，是第一个拟解决科学问题；
② ALKBH5、AGAP2的干预是否可以改善脑胶质瘤恶性进展，是第二个拟解决科学问题；
③ ALKBH5是否通过AGAP2的m6A转录后修饰激活XXX信号通路促进胶质瘤细胞的侵袭转移过程，是第三个拟解决关键科学问题；
（3）中标项目3：神经元TRPV1通过CGRP（钙素基因相关肽）调控骨缺损修复的作用和机制研究。
① TRPV1、CGRP的干预是否可以改善骨缺损的预后，是第一个拟解决科学问题；
② 神经元调控CGRP（钙素基因相关肽）的表达和分泌规律，是第二个拟解决的关键科学问题；
③ TRPV1如何通过CGRP（钙素基因相关肽）的表达机制，是第三个拟解决的关键科学问题；
希望上述的“望文生义”的猜想，对于国自然标书撰写的你有启发意义，如有错误，还望交流指正。
2024年度国自然医学部50大科研热点中标数统计如下：
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