结肠癌新辅助免疫只想到「O+Y」？PD-1 联合 LAG-3 双免上线！

健康 2024-09-12 14:18 浙江

引言

约 10%~15%的非转移性结直肠癌（CRC）患者存在错配修复缺陷（dMMR）。此类患者对常规化疗不敏感，而免疫检查点抑制剂（ICI）在 dMMR CRC 中显示出前所未有的良好反应。

目前，ICI 用于 dMMR 结肠癌新辅助治疗的研究积极进行，NICHE 系列研究（NICHE-1、NICHE-2）显示出令人鼓舞的新辅助治疗疗效。近日，2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会摘要公布，随着 NICHE-3 研究数据出炉，双免疫新辅助治疗结肠癌的版图进一步完整。

NICHE-3 研究：纳武利尤单抗 + LAG-3 抗体新辅助方案疗效可喜

由于前期 NICHE 和 NICHE-2 研究提示双免疫新辅助治疗在 dMMR 结肠癌患者中具有活性，且纳武利尤单抗和 LAG3 抗体 Relatlimab 在黑色素瘤患者中显示出良好疗效和安全性，因此研究者开展了 NICH-3 研究，旨在探索纳武利尤单抗 + Relatlimab 治疗局部晚期可切除 dMMR 结肠癌患者的疗效和安全性。

59 例入组患者在第 1 天（d1）和第 29 天（d29）共接受 2 剂纳武利尤单抗（480 mg）+ Relatlimab（480 mg）治疗，入组 8 周内行手术切除。如果最终＞46/56 例的病理学缓解可视为研究达到终点。病理学缓解定义为残留存活肿瘤（RVT）≤ 50%。次要终点包括病理完全缓解（pCR），主要病理缓解（MPR），安全性和生存期。

59 例患者接受治疗，其中 78%的患者为临床 Ⅲ 期疾病。59 例患者中，56 例行手术切除，另外 3 例计划手术。54/56 例（96%）患者达到病理学缓解，MPR 率为 91%，pCR 率为 68%。

3~4 级免疫相关不良事件（irAE）见于 6/59 例（10%）患者，3 例患者因 irAE 导致手术延迟。14 例（24%）患者发生需要长期激素替代的内分泌疾病，包括 10 例甲状腺功能减退（17%）和 5 例（8%）肾上腺功能不全。目前 1 例患者疾病复发 ^[1]。

前情回顾：NICHE 和 NICHE-2 研究提示纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗新辅助治疗有效

NICHE 研究开启了双免疫新辅助治疗的研究序幕。研究纳入 40 例 Ⅰ~Ⅲ 期结肠癌患者，包括 21 例 dMMR 患者和 20 例错配修复完整（pMMR）患者。患者于 d1 接受 1 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）+ 伊匹木单抗（1 mg/kg）治疗，d15 接受 1 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）单药治疗，pMMR 患者还随机联合或不联合塞来昔布治疗。治疗 6 周内进行手术。主要终点是安全性和可行性。

结果显示双免疫疗法安全性良好，所有患者均接受手术切除无延迟，达到主要终点。

35 例患者评估疗效。20 例 dMMR 患者均达到病理学缓解（100%），其中 19 例患者达到 MPR，12 例患者达到 pCR。15 例 pMMR 患者中，病理学缓解为 4/15 例（27%），3 例患者达到 MPR。初步证实双免疫新辅助治疗的安全性和积极疗效 ^[2]。

NICHE-2 研究是一项单臂 Ⅱ 期研究。研究入组 115 例 dMMR 结肠癌患者，其中 67%为临床 Ⅲ 期疾病，64%为 cT4 肿瘤。

研究方案与 NICHE 一致，患者于 d1 接受 1 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）+ 伊匹木单抗（1 mg/kg）治疗，d15 接受 1 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）单药治疗。在治疗 6 周内进行手术。研究主要终点为 3 年无病生存（DFS）率，次要终点为 MPR 和 pCR 率。

中位随访 26 个月时无患者复发，3 年 DFS 率还需进一步随访。病理学缓解率达到 98%，MPR 率为 95%，pCR 率为 68%。

所有患者完成新辅助治疗并进行手术切除，其中 2 例患者因 AE 手术延迟。任何级别 irAE 发生率为 63%，3~4 级 irAE 发生率为 4%，整体安全性良好 ^[3]。

双免疫治疗有望变革 dMMR 结肠癌新辅助治疗范式

NICHE 系列研究一致显示无论是 PD-1 × CTLA-4 还是 PD-1 × LAG3，双免疫新辅助治疗用于 dMMR 结肠癌具有类似的显著疗效：病理学缓解率为 96%~100%，MRP 率为 91%~95%，pCR 率为 60%~68%。新近公布的 NICHE-3 研究为 ICI 在 dMMR 结肠癌中的作用再添证据。目前国内外指南推荐所有 CRC 患者确诊后无论分期，均应行 dMMR 检测，确定 MMR 状态是患者治疗策略制定和获益最大化的前提。

双免疫疗法整体毒性可控，但是纳武利尤单抗 + Relatlimab 方案中长期内分泌疾病比例较高，还需要大型研究确定方案的安全性和对患者长期生活质量的影响。

此外，双免疫新辅助治疗达到一致的 60%以上的高 pCR 率，这为结肠癌中豁免手术策略的探索提供了基础。

总之，NICHE 系列研究为非转移性结肠癌患者带来更多的治疗新前景，提示 ICI 也可为非转移 CRC 患者带来显著获益。长期随访数据需要继续关注，大型研究势在必行，期待方案可早日改变临床实践。

参考文献

[1] De Gooyer PG, et al. Neoadjuvant nivolumab (nivo) plus relatlimab (rela) in MMR-deficient colon cancer: Results of the NICHE-3 study. 2024 ESMO 503O.

[2] Chalabi M. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):1949-1958.

[3] Chalabi M. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med. 2020;26(4):566-576.

本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间
整理：邵宜；编辑：Bree

题图：图虫创意

投稿：sunjiamei@dxy.cn

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