面对慢性压力后某些个体表现出应激抵抗性，部分个体表现出应激敏感性。慢性社交挫败应激（chronic social defeat stress ，CSDS)是目前应用最为广泛的啮齿类抑郁样动物模型。大脑奖赏和厌恶系统在调节应激反应中发挥重要作用。应激抵抗表型的小鼠在主动防御过程中中脑多巴胺神经元活性升高，应激敏感表型的小鼠在社交逃避过程中多巴胺释放增多。外侧缰核（lateral habenula ，LHb)是大脑关键的厌恶系统，在引起应激抵抗和敏感表型中的作用机制不太清楚。2024年10月10日普林斯顿大学 Ilana B. Witten研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了LHb脑区兴奋性神经元活性介导应激敏感性的发生。研究人员将经历CSDS模型应激后的C57小鼠按照社交行为学分为敏感表型的小鼠和抵抗表型小鼠，敏感表型的C57小鼠与具有攻击性的CD1小鼠（该品系小鼠在CSDS期间攻击C57小鼠）进行社交的时间减少，但在与同伴小鼠或其他品系小鼠社交时间增多，表明CSDS引起小鼠品系特异性的社交逃避行为。光纤钙成像记录发现敏感表型的C57小鼠LHb脑区兴奋性神经元钙离子活性显著升高，在与CD1小鼠进行社交后该神经元群活性也升高，但在与同伴小鼠或其他品系小鼠社交过程中并不出现类似的升高。此外，抵抗表型的C57小鼠并没有出现上述类似的LHb脑区兴奋性神经元活性变化。进一步通过行为学分析发现CD1小鼠与敏感表型C57小鼠在近距离攻击行为（攻击、战斗、逃跑行为）中，后者LHb脑区兴奋性神经元活性显著增加，而抵抗表型C57小鼠在表现出警惕样行为（靠近墙壁、面向攻击者等行为）LHb脑区兴奋性神经元活性增加。更令人意外的是，这种反应差异性出现在CSDS期间第一天。为证实LHb脑区兴奋性神经元活性介导应激抵抗性和敏感性的发生，研究人员通过闭环光遗传学技术在攻击、战斗等近距离攻击行为发生后可迅速激活LHb脑区兴奋性神经元，可引起小鼠社交逃避行为和焦虑样行为。然而，在攻击行为后迅速抑制LHb脑区兴奋性神经元，并不能引起小鼠抵抗性。光激活LHb神经元引起敏感小鼠和抵抗小鼠
全脑神经元活性的差异性
研究人员利用全脑透明化c-FOS实验发现在攻击过程中，敏感小鼠和抵抗小鼠在接受LHb脑区兴奋性神经元激活后引起全脑神经元活性的差异：LHb激活引起抵抗小鼠前扣带皮层、运动皮层、感觉皮层等皮层神经元活性增强，而LHb激活引起敏感小鼠桥足核、黑质网状部、中央和外侧杏仁核等皮层下区域神经元活性增强。
图3、光激活LHb神经元引起敏感小鼠和抵抗小鼠的全脑神经元活性的差异性
本研究发现在在慢性应激过程中LHb脑区兴奋性神经元激活持续性引起全脑皮层下神经元活性增强，介导应激敏感性的发生。
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【参考文献】
Zhukovskaya et al., Heightened lateral habenula activity during stress produces brainwide and behavioral substrates of susceptibility, Neuron (2024),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.009
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