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作者：Tony
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，通过EGFR靶向药和抗血管生成药物合理的“排兵布阵”，能够为患者带来显著的生存获益。
肿瘤也有血管，能够促进其生长和向周围侵袭，其中血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的主要介质。而抗血管生成药物可以起到修复肿瘤新生血管的作用，能够延缓肿瘤进展、延长患者的生存期。
对于肺癌来说，抗血管生成药物主要有两大类：
第一类是针对VEGF/VEGFR的单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗；
第二类是多靶点小分子TKI类药物，如阿帕替尼、阿西替尼、仑伐替尼、安罗替尼等。
既往研究发现，第三代EGFR靶向药奥希替尼与贝伐珠单抗联合应用并未显示出治疗优势[1]（参考阅读>>> “A+T”与“新A+T”数据解读）。在近日，《临床肿瘤学杂志》(JCO)公布了奥希替尼与雷莫芦单抗联合治疗的疗效及安全性数据，效果则比较惊艳[2]！
图片来源：摄图网
奥希替尼+雷莫芦单抗
对于携带EGFR驱动基因突变的患者，奥希替尼单药或联合含铂双药治疗是这部分患者一线标准治疗选择。而临床前研究数据显示，在EGFR靶向药治疗基础上，联合VEGF单抗可延缓耐药。此次研究即是探索在奥希替尼治疗基础上进一步联合雷莫芦单抗的效果。
研究入组患者为转移性非小细胞肺癌，携带EGFR 19del或21L858R突变，按2:1的比例随机分为奥希替尼+雷莫卢单抗组或奥希替尼单药组。
在首次数据分析时，中位随访时间为16.6个月，奥希替尼+雷莫卢单抗组和奥希替尼单药组的中位无进展生存期（PFS）为24.8个月 VS. 15.6个月，一年PFS率为76.7% VS. 61.9%，两年PFS率为51% VS. 30%。客观缓解率（ORR）为76.3% VS. 80.4%。疾病控制率（DCR）为96.8% VS. 95.7%。总生存期（OS）数据尚未成熟。
携带19del突变的患者，两组中位PFS为20.5个月 VS. 14.1个月，携带21L858R突变的患者，两组中位PFS为24.8个月 VS. 18.4个月；64例有中枢神经系统转移的患者，中位PFS为17.9个月 VS. 13.8个月，没有中枢神经系统转移的患者，中位PFS为未达到和18.4个月。
安全性方面，两组没有治疗相关的死亡事件出现，3级以上治疗相关不良反应发生率为53% VS. 41%，因不良反应而导致治疗终止的患者占比为9.7% VS. 8.7%。不良反应谱与应用奥希替尼单药治疗时类似。
因此，不同于奥希替尼+贝伐珠单抗的折戟，奥希替尼+雷莫芦单抗可为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者带来明显的生存获益，并且与奥希替尼单药相比，PFS延长达9个月以上，并且安全可耐受。
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这不是第一次雷莫芦单抗与EGFR靶向药联用
早在2020年，美国FDA就批准了雷莫芦单抗+厄洛替尼用于EGFR 19del或21L858R突变的转移性非小细胞肺癌一线治疗。这也是FDA批准的首个抗血管生成药+EGFR靶向药联合用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗方案，同时开启了雷莫芦单抗与EGFR靶向药联合治疗的大门。
1
厄洛替尼+雷莫芦单抗
RELAY研究（NCT02411448）旨在评估雷莫芦单抗+厄洛替尼相对于安慰剂+厄洛替尼，一线治疗转移性非小细胞肺癌的效果[3]。
研究共纳入449例合格患者，随机分配224例患者接受厄洛替尼+雷莫芦单抗，225例患者接受厄洛替尼+匹配量的安慰剂治疗。研究结果显示，两组的中位PFS为19.4个月vs. 12.4个月，延长达7个月，且将疾病进展或死亡风险降低了41%（HR=0.59）。
在研究的各亚组中，厄洛替尼+雷莫芦单抗组患者均获得PFS获益，包括19del和21L858R突变患者。携带19del突变的患者，两组中位PFS为19.6个月vs. 12.5个月；携带21L858R突变的患者，两组中位PFS为19.4个月vs. 11.2个月。
既往研究显示，与携带19del的非小细胞肺癌患者相比，携带21L858R突变的患者的预后更差，且使用EGFR靶向药治疗的获益更低。而RELAY研究证实，雷莫芦单抗的联合可以显著改善19del和21L858R患者的预后，且对两种EGFR突变亚型疗效相近。考虑到21L858R患者的不良预后，此类患者在临床上对雷莫芦单抗+厄洛替尼联合治疗的需求或许会更高。
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吉非替尼+雷莫芦单抗
RELAY+研究旨在评估吉非替尼+雷莫芦单抗用于亚洲人群的疗效和安全性[4]。研究纳入82例未经治疗且携带EGFR 19del或21L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者，接受吉非替尼+雷莫芦单抗或剂量相匹配的吉非替尼+安慰剂治疗。
研究结果显示，吉非替尼+雷莫芦单抗的1年PFS率为65%，与RELAY研究中的厄洛替尼+雷莫芦单抗的数据相近，达到了RELAY +研究的主要终点。其中19del（67%）和21L858R（63%）突变患者的1年PFS率相近，说明两者均可从联合治疗中获益，这对有EGFR突变的转移性非小细胞肺癌亚洲患者具有重要临床意义。
此外，吉非替尼+雷莫芦单抗组的ORR为71%，DCR为99%，中位缓解持续时间（DOR）为13.6个月，展现出良好的治疗效果。
同时，耐药问题几乎困扰所有靶向治疗的患者。第一、二代EGFR靶向药耐药后约50%会出现T790M突变，继而需改用奥希替尼治疗。奥希替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性非小细胞肺患者的中位PFS为10.1个月（AURA3研究），换个角度来讲，吉非替尼+雷莫芦单抗联合治疗延长初治患者的PFS后，还可以再次从奥希替尼治疗中获益，使得患者PFS能有机会得到两次有效叠加。
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小结
总体来看，EGFR靶向药与抗血管生成药物的联合治疗方案，算的上是一个历久弥新的治疗策略。
在早前有雷莫芦单抗联合厄洛替尼、吉非替尼的临床应用，表现出了显著PFS延长，而且在耐药后不影响从后续治疗方案中获益。
而近期，雷莫芦单抗联合奥希替尼相比于奥希替尼单药治疗显著延长PFS的成功，则进一步展示奥希替尼与VEGF抑制剂新组合的良好前景。但鉴于以往“A+T方案”即厄洛替尼联合贝伐珠单抗，只在PFS上有显著优势，在OS方面厄洛替尼单药组与联合组并没有显著差异，而目前EGFR靶向药与VEGF抑制剂联合使用的研究，虽然突出了疗效，但仍需要III期研究来确认这些结果，而最终能不能把PFS获益转化为OS获益是值得关注的。
同时，我们也期待今后有更多的抗血管生成药闪耀自己的光芒，与靶向治疗共同创造将癌症变为慢性病的可能！
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