Chem. Sci.主编，70后三院院士，再发Nature！
文摘
2024-11-09 18:10
四川
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自动化实验室是现代化学合成研究中的重要进展，具有加速发现新材料和新反应的潜力。与传统的实验室相比，自动化实验室能够在没有人工干预的情况下进行大规模、高效率的实验操作，并自动收集和分析数据，从而为化学领域的研究开辟了新的方向。尤其在探索性合成和复杂反应体系中，自动化能够突破人类实验的瓶颈，加速实验进程。然而，现有的自动化合成平台多依赖于定制化的设备和单一的分析手段，导致其决策能力和反应多样性受到限制。自动化系统如何处理多模态、复杂的表征数据，并根据这些数据做出准确决策，依然是一个亟待解决的挑战。近日，来自Andrew I. Cooper教授团队的工作在自动化合成领域取得了重要进展。该团队设计并制备了一个模块化的自主化学合成平台，通过集成移动机器人、自动化合成平台、液相色谱-质谱联用仪（UPLC-MS）和台式核磁共振仪（NMR），实现了更广泛的合成反应操作。与传统的固定式自动化设备相比，该平台不仅可以通过机器人共享实验室设备，避免了资源的垄断，同时大大提高了反应的多样性和实验数据的广度。这一模块化平台结合了不同的表征技术，能够同时采集质谱和核磁共振数据，为决策算法提供了更为全面的输入。该团队创建了一种用于探索性合成化学的策略，利用移动机器人集成分布式合成和分析平台。尽管这些工作流程不是闭环的，即它们不是优化过程，但它们确实涉及自主决策步骤，从而加速了发现的过程。自主决策的水平和情境理解显然远低于人类研究人员（图1b），但该系统在其他方面超越了人类。例如，算法决策几乎是即时的，提供了比人工工作流程更大的加速，而人类研究人员需要在继续进行实验之前检查所有的表征数据。这些自主搜索引领了新的化学理解，尽管这需要额外的后实验分析。该结构的完整性质仍未确定，手动尝试制造适合X射线衍射的晶体至今也未成功。这说明了基于规则的自主机器人搜索可以产生潜在有兴趣的体系，但即使是手工操作，表征这些体系也是具有挑战性的。自主评估反应的情境新颖性或重要性所面临的固有挑战可能表明，作者应该将重点放在可测量功能的自主优化上，例如催化剂开发，但并非所有化学领域都是功能驱动的，合成方法学的开发便是一个例子。这些工作流程无法通过作者早期的移动机器人工作流程来执行，因为它们涉及多步骤的液体添加，其中使用了危险试剂和有机溶剂，以及产生显著复杂的数据流的表征技术。作者的 approach 可以处理不同类型的化学反应：例如，超分子反应通常会产生复杂的产物混合物，而制药多样化化学反应则广泛采用更可预测的反应步骤。这种分级启发式决策方法应该适用于其他合成化学问题，其中研究人员会结合UPLC-MS和1H NMR分析的输出，或者通过扩展到其他表征方法。这种针对化学的启发式方法为黑箱式机器学习模型提供了替代方案，并且可能更适用于合成有机化学中分析复杂但数据稀缺的问题。该启发式实施还捕捉了专家的知识——例如，预先确定可能的金属有机配比，通过作者对价态的理解（图3），为在多维化学空间中进行自主实验搜索提供了焦点。这些预设的规则虽然可能引入确认偏差，且可能错过一些重要反应，但算法工作流程是完全可追溯的，所有反应的数据，包括“不成功”的反应，都会保存以供将来检查。这减少了错过潜在有趣的异常反应的风险，即使它们未能通过预设的决策阈值。这种模块化方法应该可以扩展到最大的工业实验室，必要时通过移动机器人连接物理上分隔的合成和分析实验室，机器人可以跨越建筑物。在这种分布式场景中，移动机器人的成本可能是一个相对较小的考虑因素，因为工业移动机器人，尽管在实验室中仍然不常见，但已经是一种高增长、高度商品化的技术，服务于化学以外的多个领域。对于由多个串联的软件和硬件平台组成的模块化工作流程，一个实际的经验教训是每个模块的失败率需要非常低。例如，本文中展示的工作流程在稳定运行以进行这些实验之前，开发和调试工作已持续了超过一年。尽管作者在这里使用的是台式NMR，但引入高场自动化NMR可能是必要的，以表征更大、结构更复杂的制药分子。其他未来的方向可能包括开发更先进的闭环合成优化算法，可能结合从现有文献中获得的自主见解，或实现大型语言模型作为接口，以提高对不熟悉自动化的研究人员的可访问性。👉 点击左下角“阅读原文”，即可直达原文！💖
