化合物专利主要包含两大类，一种是开发化合物结构，也就是产品专利；一种是开发现有化合物的制备方法，也就是方法专利。而化合物制备方法专利审查过程中，审查员经常会以“单个或多个现有技术公开了相似的反应路线，或将多个现有技术公开的反应路线拼接得到本申请的技术方案”为理由，认定专利不具备创造性。遇到这种情况，我们应该如何有效答复，提高授权率呢？
下面小编结合具体案例来进行说明。
本案的原始独立权利要求1如下：
一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：
审查员对本案发出了如下的第一次审查意见通知书：
权利要求1请求保护一种加巴喷丁的制备方法。
对比文件1（US5068413A，公开日1991年11月26日）公开了一种加巴喷丁的制备方法，并具体公开了以下内容：
加巴喷丁制备：将 3g（1-氰基环己基）-乙酸在 10.5ml 甲醇中的溶液在 10 巴氢气压力和 30℃下在铑-碳（5%）存在下氢化 5 小时。过滤反应混合物，滤液在 30℃下在旋转蒸发器上蒸发。结晶残余物与异丙醇一起搅拌，抽滤出结晶物，在30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。得到 2.0g 标题化合物（参见 Scheme1 和实施例4）。可见，对比文件 1 公开了一种加巴喷丁的制备方法，同样包括了由化合物 4 制备得到产物加巴喷丁。
可见，对比文件1公开了本申请权利要求1中化合物4制备目标化合物Ⅰ的反应路线。
针对化合物1-4，审查意见指出：
对比文件2：公开了以相应的环烷基氰为原料，先引入烷基保护的酯基，再水解得到相应的氰基环烷基乙酸。
上述6-8对应本申请权利要求1中化合物2-化合物4的制备过程。
对比文件3：公开了一种由芳基卤化物制备芳基腈的方法，并具体公开了以下内容：由芳基卤化物制备芳基腈的方法的反应式为：
其中芳基卤化物中的 Ar为各种取代的芳基，包括没有取代基的芳基、供电子基取代的芳基和吸电子基取代的芳基，芳基为苯基、稠环芳烃或杂环芳烃，卤素X为碘和溴，苄氰中的 Ar’为各种取代的苯基，包括没有取代基的苯基、供电子基取代的苯基和吸电子基取代的苯基，苄氰中的R为氢或甲基。
对应本申请权利要求1中化合物1-化合物2的制备过程。
一通后修改后的权利要求1如下：
1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：
包括以下步骤：
1）环己基氯加入溶剂，与氰化四丁基铵混合，加入催化剂进行氰化反应，萃取、浓缩得到化合物2；所述环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8或1：2.0；所述催化剂为CuI和TBAI；所述的TBAI与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15-40；所述的氰化反应的温度为20-30℃，反应时间为10-24h；
2）化合物2加溶剂溶解，降温，加入二异丙基氨基锂，反应一段时间后滴加溴乙酸叔丁酯，萃取、浓缩、纯化得到反应得化合物3；所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1-2：1-1.5：1；
3）化合物3加盐酸-二氧六环溶解，反应得化合物4；
4）化合物4加入催化剂和助剂，通入氢气，反应得到产物Ⅰ，用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶；所述的催化剂为钯碳，所述的助剂选自氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。
对此，申请人在一通答复时进行了以下申辩：
根据创造性答复三步法：
1）确定最接近的现有技术，对比文件1；
2）确定区别特征和实际解决的技术问题：
本申请权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征至少在于：
1.化合物1-化合物4的制备方法不同
对比文件1：不涉及
本申请权利要求1：限定了化合物1-化合物4的制备，合成路线如下所示：
2.限定了化合物1-化合物4制备过程中的具体参数
对比文件1：不涉及
本申请权利要求1：限定了环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8或1：2.0；限定了步骤1）所述催化剂为CuI和TBAI；限定了所述的TBAI与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15-40；步骤1）所述的氰化反应的温度为20-30℃；限定了步骤2）所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1-2：1-1.5：1。
3、由化合物4制备加巴喷丁所用的助剂不同
对比文件1：不涉及
本申请权利要求1：由化合物4制备加巴喷丁，使用助剂氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。
4、产物纯化方法不一样
对比文件1：过滤反应混合物，滤液在 30℃下在旋转蒸发器上蒸发。结晶残余物与异丙醇一起搅拌，抽滤出结晶物，在 30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。
本申请权利要求1：用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物
实际解决的技术问题：
本申请说明书第[0049]-[0075]段记载了实施例1-4所制备的加巴喷丁的纯度和收率
可以得到如下事实1：本申请通过提供了一种新的加巴喷丁的制备方法，得到了高纯度、高收率的加巴喷丁。
3）判断非显而易见性
对于区别技术特征（1），虽然对比文件2公开了以相应的环烷基氰为原料，先引入烷基保护的酯基，再水解得到相应的氰基环烷基乙酸。
对比文件3公开了 一种由芳基卤化物制备芳基腈的方法。
但是，对比文件2公开的化合物6-8的制备与本申请权利要求1化合物2-4制备的化合物结构的母核不一致，仅反应类型相同。对比文件3本申请权利要求1化合物1-2制备的化合物结构的母核也不一致，仅反应类型相同。与而针对相同类型的反应，化合物结构不同，对产物的收率和纯度均有影响，且这种影响是不可预测的。
对于区别技术特征（2），针对制备过程中的具体参数不同，答复的要点主要为：
相同的反应路线，要看反应的具体参数，如温度、反应物配比、反应所用的催化剂、酸、碱等。
如：对应于本申请的步骤1），化合物1制备化合物2，本申请限定了环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8或1：2.0（对比文件3披露的芳基卤化物和苄氰的摩尔比为1：1.5），本领域的技术人员公知，反应底物的配比不同，对产物的收率和纯度有影响，但是该影响是不可预测的。
再者，本申请权利要求1限定了氰化反应的温度为20-30℃，对比文件3氰化反应的温度为160℃，本申请的反应条件更温和，对比文件3收率为66%-97%，本申请步骤1）氰化反应的收率为：
可见，在反应条件更温和的情况下，本申请的收率不小于对比文件3，取得了预料不到的技术效果。
然后，本申请限定了所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1-2：1-1.5：1；如上所述，原料的配比不同，对产物的收率和纯度有影响，但是该影响是不可预测的。
对于区别技术特征（3），本申请权利要求1限定由化合物4制备加巴喷丁，使用助剂氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。对比文件1未使用助剂，且对比文件1的收率为62.5%，基于本申请解决的实际问题为提供一种高收率且高纯度的加巴喷丁的制备方法，本领域的技术人员无法通过对比文件1得到选择何种助剂可以实现本申请的技术效果。
对比文件2和3不涉及上述特征。
对于区别技术特征（4），本申请权利要求1限定了产物的纯化方式，用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物；对比文件1过滤反应混合物，滤液在 30℃下在旋转蒸发器上蒸发。结晶残余物与异丙醇一起搅拌，抽滤出结晶物。本领域的研究人员公知，纯化方法不同，对产物的收率和纯度均有影响，且这种影响是不可预测的。
综上，本申请权利要求1相对于对比文件1具有突出的实质性特点及显著的进步，具备创造性。
总结：
1. 反应条件相同，要看反应物是否一致，如反应物不同或者仅仅母核相同，甚至有些只有反应的官能团一致，那对最终的产物都是有很大影响的。
2. 反应路线相同，那就要从具体的条件入手，反应条件是否更温和、反应是否更容易达成、反应物的配比是否一致等等。
3. 要深入技术方案去分析技术特征, 分析的越细，越容易找到辩解点；仔细对比申请文本技术方案与对比文件技术方案细节上的不同。
推荐阅读：
