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“小叶肿瘤（Lobular neoplasia，LN）”是指起源于终末导管小叶单位（Terminal Duct Lobular Unit, TDLU）的一系列非典型上皮病变，这些病变通常以细胞体积较小、失黏附、单一形态的细胞增生为特征，伴有或不伴有终末导管的Paget样改变。“非典型小叶增生（Atypical lobular hyperplasia，ALH）”和“小叶原位癌（Lobular Carcinoma In Situ，LCIS）”这两个术语被广泛用于描述个别小叶单位受累的不同程度。Foote和Stewart在1941年对“LCIS”这一概念进行了首次清晰的临床病理学描述。Foote和Stewart使用这个名称是为了描述LCIS细胞与原本明显的浸润性小叶癌细胞之间的形态学相似性。他们推断LCIS在某种程度上类似于导管原位癌，可能是发展成浸润性癌的一个明确的前驱步骤。因此，在接下来的几十年中，LCIS患者常规接受乳房切除术治疗。在20世纪70年代末，Haagensen持一种非传统的观点，认为小叶肿瘤代表了一种良性增殖，应该仅仅被视为是随后增加任何一侧乳腺发生乳腺癌的风险因素，并提出了“小叶肿瘤”这一术语。尽管这个术语本身并未被普遍采纳，但小叶肿瘤的概念导致患者临床管理方式的转变。到了1990年代，已经完全接受小叶肿瘤非手术治疗的临床管理方式，并且这种管理方式持续至今。同样，也提出了“小叶内上皮肿瘤”这一术语，但它在临床实践中并未被广泛使用。 小叶肿瘤存在一些重要问题，包括恰当的命名法、缺乏特定的乳腺X线影像异常、作为风险指标或非必要前驱病变的角色、文献中关于其生物学和临床意义的观点冲突、形态学差异、发展成浸润性癌的风险，以及通过粗针穿刺活检诊断出小叶肿瘤的患者的最佳临床处理方法。
非典型小叶增生（Atypical lobular hyperplasia，ALH）是一种非浸润性的肿瘤性增生，由小而失黏附的细胞组成，起源于乳腺终末导管小叶单位（Terminal Duct Lobular Unit, TDLU），伴有或不伴有终末导管Paget样改变。在一个TDLU中，少于一半的腺泡被肿瘤细胞充满并扩张。
ALH缺乏临床和乳腺X线影像上的标志。ALH通常是在进行其他病变活检时偶然在显微镜下发现的微小病变。ALH在一般人群中的具体发病率未知。ALH在女性中的发病年龄范围很广，平均年龄约50岁。良性乳腺粗针穿刺活检中ALH的发生率约为0.5%~1.2%，在乳房缩小整形手术（缩乳术）标本中ALH的发现率为1.6%~2.9%。关于ALH的风险和易感因素的信息非常有限。乳腺X线摄影显示乳腺高密度的女性比乳腺密度不高的女性更有可能患有ALH。在乳腺活检中发现乳腺柱状细胞病变（CCLs）与相邻乳腺组织中ALH的高发病率有关，表明这些病变可能具有相似的风险因素。E-cadherin失活是小叶病变的一个标志，它是一个早期事件，存在于ALH中。E-cadherin充当肿瘤抑制因子的作用，介导细胞-细胞黏附和维持组织完整性。E-cadherin功能的损害导致小叶细胞具有失黏附生长的特征。尽管对ALH的分子研究相对较少，但已有证据表明ALH是一种克隆性肿瘤性增生。早期的一项研究报道ALH中11q13位点的杂合性缺失。通过染色体比较基因组杂交和阵列比较基因组杂交，在ALH中发现了7p、16p、16q、17p和22q染色体的缺失以及2p和6q染色体的获得。这些变异中的部分变异也存在于相关的小叶原位癌(LCIS)和/或浸润性癌中，支持了将ALH作为小叶癌发展途径中的早期病变的观点，并暗示ALH可能是这一途径中的非必要前驱病变。最近一项使用全外显子测序的研究发现LCIS具有与浸润性小叶癌相似的基因组特征，在81%的病变中存在CDH1突变。ALH很可能与LCIS具有相似的基因组特征，包括频繁的CDH1突变。
ALH表现为实性增生的、失黏附的、单一形态的上皮细胞，这些细胞充满TDLU中少于50%的腺泡，可能伴有或不伴有终末导管Paget样改变。一些ALH病例可能在不累及小叶腺泡的情况下，以Paget样模式累及导管。为了实际的诊断目的，一些权威机构采用了以下两种方法作为判读膨胀的标准：(1) 将累及的腺泡的直径与相邻未受累小叶的腺泡进行比较--如果累及的腺泡直径大于未受累的腺泡，认为是膨胀的; (2) 估计累及的腺泡中的细胞数量--如果累及的腺泡在直径上跨越的病变区域≥8个细胞，它们被认为是膨胀的。然而，这些定义膨胀大小的标准缺乏科学依据。 ALH可能表现出两种细胞类型的增生，它们可以单独出现或者混合在一起：A型细胞具有少量的细胞质和均匀、圆形、小到轻微增大的细胞核（是淋巴细胞核大小的1~1.5倍），并且核仁不明显；B型细胞则具有更丰富的细胞质和更大的细胞核（是淋巴细胞核大小的2倍），在大小和形状上有更多的差异性，核仁也更加明显。A型和B型细胞之间的区别在目前没有已知的临床意义。细胞质内的空泡，可能会让细胞呈现出“印戒细胞样”的外观，这种情况经常出现，但并不是小叶肿瘤特有的。
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Fig. 2.58 ALH。(A)视野中间的TDLU腺泡充满了松散的、失黏附的、形态单一的细胞，导管轻微扩张（TDLU内扩张直径≥8个细胞宽度的腺泡数量不足50%）。这些细胞的细胞质少，核大小一致且偏小，核仁不明显。此类细胞是A型小叶细胞。在视野左下部分，一个导管内有ALH引起的Paget样改变，小叶肿瘤细胞在导管基底膜和残留的变薄的导管上皮层之间浸润样生长。（B）这个病例中的细胞具有更加丰富的细胞质和更大的细胞核，核大小和形状有轻-中度异形性，且核仁更明显。此类细胞是B型小叶细胞。（C）许多肿瘤细胞含有胞质内空泡，而在一些细胞中空泡很大，以至于具有类似“印戒细胞”样的外观。（D）免疫组化染色显示肿瘤细胞缺乏E-cadherin的表达。残留导管上皮细胞的E-cadherin染色不应该被用来排除小叶型肿瘤诊断的可能性。 E-cadherin蛋白膜表达缺失是小叶病变（包括ALH）的特征性免疫组化表型。β-catenin、α-catenin和P120-catenin（已知与E-cadherin形成复合物的蛋白）也表现出细胞膜表达缺失；P120-catenin异常地定位于细胞质中，并且其表达水平也上调。然而，大约15%的小叶病变保留了E-cadherin的表达，但是呈现异常的染色模式，这种情况并不能排除小叶病变的诊断。因此，这些免疫组化标记的解释应当与详细的组织形态学评估相结合。低细胞密度的穿刺物中显示松散的、均匀的小细胞群，细胞含有清晰的胞质内空泡，核偏位、轻度异型性，看到这些特征暗示可能存在小叶病变（包括ALH、LCIS或浸润性小叶癌）。然而，目前没有可靠的细胞学标准来区分ALH/LCIS和浸润性小叶癌。对于不可触及的病变如ALH和LCIS，与粗针穿刺活检相比，细针穿刺活检（FNA）的特点是灵敏度和特异性较低，同时非诊断性结果的比率较高。 基本：小而失黏附的细胞具有均匀深染的核染色质（A型）或略大的、空泡状的核，核大小和形状有轻微差异性（B型），TDLU中一半以下的腺泡充满肿瘤细胞并扩张。ALH被认为是一种高风险的非恶性病变，它反映了个体对乳腺癌的易感性增加，正如所证明的那样，患有ALH的个体在两侧乳房中不同组织类型的后续患癌风险增加（尽管以同侧为多）。ALH患者中乳腺癌的相对风险是没有ALH女性的4~5倍。仅由ALH累及导管的风险低于ALH同时累及小叶和导管的风险。与ALH相关的乳腺癌的绝对风险估计每年约为1%，并且随时间相对恒定，25年的累积发病率为30%。在ALH的诊断中，患者年龄较小、组织学钙化以及与年龄相关的小叶退化较少被发现会进一步增加乳腺癌的风险，而化学预防可以降低风险。一些（但不是全部）研究表明，如果ALH家族史阳性和ALH为多发病灶，乳腺癌的风险会增加。对粗针穿刺活检诊断为ALH的管理存在争议，因为在手术切除标本中的报告升级率（ALH升级为癌，包括浸润性癌和DCIS）差异性很大，从0%~67%不等。然而，最近的研究报告显示，当影像学发现与病变一致时，在切除手术中ALH（和LCIS）升级为癌的概率非常低，大约在0%~4%。因此，如果在粗针穿刺活检中偶然发现ALH的同时发现另一个良性病变，并且已经证明放射学-病理学一致，那么患者可以安全地接受观察。如果存在另一个本身就需要切除的病变，或者没有活检目标的组织学相关性，则应进行手术切除。就风险评估和临床管理而言，ALH被视为增加风险的指标。对于ALH女性护理的最佳实践是强调密切监测和风险降低咨询。【本公众号为非营利性学术交流公众号，部分资料来源于网络，如涉及版权问题请及时联系管理员处理（管理员联系方式：17366379310-微信同号）。所有文章仅供公益交流，不代表本公众号立场，欢迎大家对作品转发、点评、评论。如公众号内容中标记为原创的，版权归属91360及相关版权方所有，如有公众号需授权转载请联系管理员咨询。同时，欢迎大家添加管理员微信或向投稿邮箱tougao@91360发送素材、资料，进行投稿，投稿一经采纳给予稿费支持。】![]()
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