电子医学是一类新兴的生物电子医学，利用植入式装置通过精确调节神经信号模式来靶向特定的器官功能。由于非选择性神经刺激往往会引起不良的副作用(咳嗽、声音嘶哑、声音改变、焦虑、头痛等)，因此迫切需要选择性调节邻近靶器官的细周围神经(<300 μm)，如胰腺神经和脾神经。这种方法为治疗难治性自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢疾病提供了一种很有前途的方法，同时减少了副作用。与神经内电极或穿透电极相比，包裹周围神经束的袖带电极侵入性较小。然而，由于近器官精细神经表现出个性化的解剖变异和机械脆弱性，标准尺寸的商业袖带电极在慢性神经调节期间提供可靠、耐用和非破坏性的近器官精细神经操作仍然是一个长期的挑战。此外，袖带电极在植入后可能由于微运动而改变其位置。虽然袖带电极的机械缝合有助于锚定和定位，但它往往会引起应力压迫并加剧炎症。
为了减轻周围神经的高应力压迫，改良袖带电极采用先进的机械固定方法进行了探索。例子包括精心设计的机械结构，或自我修复弹性体，以及使用形状记忆聚合物或机械适应性水凝胶包围神经的方法。然而，这些方法仅适用于厚神经(直径在毫米范围内)，因为它们的一致性更好。随着神经尺寸的减小，手术植入和机械固定的复杂性急剧增加，这可能对精细脆弱的神经造成不可逆的损伤。此外，以前的固定方法也不能随着时间的推移保持紧密的电耦合，主要是由于设备与组织之间的粘附力较弱。为了解决这些挑战，生物粘合剂导电水凝胶被用于构建稳健神经界面。然而，以前的工作仅限于大鼠坐骨神经(~2mm)和心脏表面等较大的组织。精细神经(<300µm)的水凝胶生物电子学仍然难以捉摸。
ICAA水凝胶激活的贴合袖口电极(ICAA-C)用于慢性迷走神经刺激的示意图（图源自Nature Communications ）
研究设想，生物胶粘剂导电水凝胶和袖带电极的结合可以为精细神经构建强大的神经界面。在这种方法中，直径比神经大得多的袖带电极可以松散地缝合以避免应力压缩，而生物粘合剂水凝胶随后可以填充袖带电极和神经之间的间隙。为此，水凝胶需要(1)可注射，使袖带适合任何形状和大小的精细神经，降低操作复杂性；(2)机械稳定，抗肿胀，确保组织无缝整合，损伤最小；(3)高导电性，以实现有效的双向通信。现有的可注射导电水凝胶多由动态可逆网络和导电填料混合而成，由于分子相互作用弱，电渗透不均匀，耐久性和导电性差。虽然加入强不可逆共价键可以提高机械稳定性，但它往往会损害注射性。
研究提出了一种策略，在水凝胶网络形成过程中引入分子调节剂来微调反应动力学。通常，基于硫醇和马来酰亚胺之间的生物相容性进行化学反应，发现含有丰富酚基的单宁酸(TA)可以实现与硫醇的竞争性结合，并有效调节凝胶动力学以获得最佳的注射性，同时保持优异的机械稳定性。此外，还可以增强微米级导电MXene和纳米级导电聚合物PEDOT:PSS之间的多尺度氢键相互作用，从而增强导电性。此外，在水凝胶基质和导电网络之间架起桥梁，使水凝胶具有优异的抗膨胀性能。最后，网络中丰富的交联化学物质提供了即时的生物粘附，允许与精细神经进行高度适配和有效的电耦合。结合袖带电极，可注射、导电、粘接、抗肿胀(ICAA)水凝胶可以填充电极和神经组织之间的间隙，以建立贴合ICAA-袖带(ICAA-C)的神经界面。以大鼠迷走神经作为周围细神经的模型系统，发现在心肌梗死后治疗中使用ICAA-C神经界面进行慢性神经调节可以减少炎症，抑制交感神经活动，减少心肌纤维化，从而维持心脏功能。总的来说，可注射多功能水凝胶生物电子学为针对各种具有挑战性的解剖位置提供了有希望的机会，为生物电子医学应用的精确神经调节铺平了道路。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52418-y
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