癫痫是一种常见神经系统疾病，是神经元高度同步化放电所致反复痫性发作的慢性疾病。目前对新诊断癫痫患者，抗癫痫发作药物（anti-seizure medication, ASM）仍是治疗的基石，约70%患者通过ASM治疗，癫痫发作可得到良好控制。理想的ASM治疗是达到无发作或者尽可能少发作，几乎没有不良反应或仅有可耐受的不良反应，从而提高患者生活质量。
尽管不同ASM的化学结构和作用机制不同，但有很多类似的不良反应。据统计，大约一半的癫痫患者面临药物不良反应的问题，包括皮疹、困倦、记忆减退、步态不稳等，这些不良反应导致患者治疗依从性差，甚至停用，从而导致治疗失败。其中皮疹是ASM的常见不良反应之一，充分认识ASM皮疹相关不良反应，早期识别其高危因素并进行有效管理，可以预防或减少皮疹不良反应的发生，提高癫痫患者的整体管理水平。
抗癫痫药物通常根据主要作用方式分类，不过很多抗癫痫药物的确切作用机制尚不清楚或疑似存在多种作用机制。现有的抗癫痫药物的最常见作用机制是改变钠电流，其他作用机制包括影响钙电流、GABA活性、谷氨酸受体等。目前临床上常见的传统抗癫痫药物包括卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸，新型抗癫痫药物包括氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、拉考沙胺、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺等。具体分类如表1所示。
表1 基于药物作用机制的抗癫痫药物分类
药物作用机制 | 抗癫痫药物 |
钠离子通道阻滞剂 | 卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、艾司利卡西平 |
选择性增强电压门控钠通道的慢失活 | 拉考沙胺 |
γ-氨基丁酸类似物 | 氯硝西泮、苯巴比妥、氯巴占、氨己烯酸 |
突触囊泡蛋白A结合剂 | 左乙拉西坦、布瓦西坦 |
高选择性非竞争性AMPA亚型谷氨酸受体拮抗剂 | 吡仑帕奈 |
其他或多种作用机制共存 | 丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、加巴喷丁、普瑞巴林、大麻二酚、氨基甲酸酯、芬氟拉明 |
常规剂量抗癫痫药物治疗时，皮疹相关不良反应多发生在服药后1~8周。其临床表现主要为：①早期（2～4天）出现发热、皮疹伴血管源性水肿、颜面和眶周肿胀、颈部淋巴结肿大伴触痛。②发展期（5～10天）在发热的基础上出现头痛、咽痛、全身不适等症状，可被误诊为感冒。皮疹起初以颜面、颈、躯干和上肢开始的大、小片红斑为主，渐向下肢发展1～2天即可遍布全身，呈鲜红色水肿性，伴瘙痒，压之褪色或不褪色，渐增多并相互融合成片。重型多形红斑者可在红斑处起大小不等的水疱，伴口腔粘膜糜烂、面部肿胀、眼脸水肿、球结膜充血等。③进入恢复期后，皮疹红肿渐消褪，继之以大片脱屑，手和脚状如戴破手套样，伴有水肿者脱落时有明显的渗出液。以上症状，在给予早期抗组胺药及皮质类固醇治疗后病情有好转，约 20～30天皮肤可完全恢复正常。据统计，在抗癫痫药物的皮疹相关不良反应中，约85％的患者出现全身性皮疹，9％～20％的患者可出现剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）等严重皮肤粘膜损害，极易继发感染并危及生命。
重症药疹包括SJS和TEN是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应。表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS，表皮剥脱面积在10%~30%时定义为SJS-TEN并存，表皮剥脱面积≥30%时被定义为TEN。虽然SJS/TEN发病率较低（1~7/100万），但其死亡率较高（SJS：4.8 %，TEN：14.8 % ，SJS-TEN：19.4%）。
常见可诱发SJS/TEN的外源性药物包括抗癫痫药物、磺胺类药物、非甾体抗炎药物、抗感染药及近年来广泛应用的靶向药物等，其中抗癫痫药物是仅次于抗感染药物的一个诱发因素，抗癫痫药所致SJS/TEN的病死率为7.7％。研究显示，初次服用卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥和苯妥英钠的患者SJS/TEN发病率为1/1000~1/10000；亚洲人群中，芳香族抗癫痫药卡马西平和苯妥英钠是最常引起SJS（67.8％）和TEN（43.6％）的抗癫痫药。
基因多态性是导致抗癫痫药物在治疗过程中出现疗效和不良反应个体差异的重要原因。抗癫痫药物在体内的代谢主要是由肝脏细胞色素P450酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的，这些药物代谢酶的基因多态性导致了血药浓度的个体差异。HLA-B*1502、HLA-A*3101等基因是卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥和苯妥英钠等芳香族抗癫痫药物诱发SJS和TEN等重症皮肤不良反应的风险基因，建议对遗传风险人群或有药物过敏史及反复罹患皮肤病的高敏感型患者用药前进行基因型检测，若为阳性，则避免应用芳香族抗癫痫药物治疗。
丙戊酸钠是一种单链羧酸，在结构上与芳香族抗癫痫药物不同。其作用机制可能包括增强脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的功能、直接作用于神经元膜而降低其兴奋性以及降低脑内兴奋性神经递质天冬氨酸的浓度等，发挥其对大脑的抑制作用。丙戊酸钠的不良反应主要为胃肠道不适、肝酶升高和血小板减少等。目前关于丙戊酸钠引起的SJS和TEN的报道较少，一般认为，相对于芳香族抗癫痫药物，丙戊酸钠还是比较安全的。
20世纪90年代以来，新型抗癫痫药物陆续上市，临床应用中逐渐发现了它们的一些不良反应，其中最易引起SJS和TEN的是拉莫三嗪，而其他的新型抗癫痫药物如奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸、加巴喷丁、唑尼沙胺和左乙拉西坦等导致SJS和TEN的报道少见。
虽然目前确定由丙戊酸钠引起SJS和TEN的病例罕有报道，但是多个研究发现，当丙戊酸钠与拉莫三嗪联合应用时，却可增加发生SJS和TEN的风险。这可能是由于丙戊酸钠通过竞争肝脏葡糖醛酸而使拉莫三嗪的半衰期延长1倍，使得后者的血药浓度增加，或者是丙戊酸钠抑制了拉莫三嗪的正常代谢而产生了毒性代谢产物。此外，如果拉莫三嗪的初始剂量较大和药物加量相对较快等，也会使发生SJS和TEN的风险增大。
一旦出现皮疹等早期症状，应立即停止使用致敏药物。由于芳香族抗癫痫药物之间的交叉过敏性可达75%，因此，当应用芳香族抗癫痫药物过程中发生严重的免疫反应（如SJS和TEN）而又必须继续抗癫痫治疗时，应避免使用所有的芳香族抗癫痫药物，控制癫痫可选用苯二氮䓬类、丙戊酸钠（因其肝脏毒性急性期慎用）或者是一些新型的抗癫痫药物，如加巴喷丁、托吡酯、氨己烯酸、拉考沙胺、吡仑帕奈等。
皮疹是抗癫痫发作药物的常见不良反应之一。重症药疹是抗癫痫药物罕见但严重的特异质反应，HLA-B*1502、HLA-A*3101等基因是卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥和苯妥英钠等芳香族抗癫痫药物诱发SJS和TEN等重症药疹的风险基因，建议对遗传风险人群或有药物过敏史及反复罹患皮肤病的高敏感型患者用药前进行基因型检测，阳性者应避免应用芳香族抗癫痫药物治疗。一旦出现皮疹等早期症状，应立即停止使用致敏药物；当应用芳香族抗癫痫药物过程中发生重症药疹而又必须继续抗癫痫治疗时，逐渐减停芳香族抗癫痫药物，并同时逐渐加用非芳香族抗癫痫药物或新型的抗癫痫药物。
参考文献
1. 王云峰，周忠蜀. 抗癫痫药物与Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症. 国际儿科学杂志, 2008, 35(1): 16-19.
2. 陈慧, 张青霞, 张艺丹等. 抗癫痫药物致住院患者药疹的临床表现及防治策略. 中国药业, 2024. 33(1): 124-127.
出诊时间 | 出诊药师 | 职称 | 擅长 | |
周一 | 上午 | 娄艳 | 主管药师 | 消化系统疾病及感染性疾病药物治疗用药 |
上午 | 吴慧仪 | 主管药师 | 腹膜透析医药联合门诊 | |
下午 | 李力任 | 主管药师 | 糖尿病、痛风、甲状腺疾病药物治疗管理 | |
下午 | 杨彩华 | 主管药师 | 孕产妇药物治疗用药联合门诊 | |
周二 | 上午 | 谢聪 | 主管药师 | 抗肿瘤及癌痛患者药物治疗，精准医学在临床用药的实践 |
下午 | 蔡晶 | 副主任药师 | ||
周三 | 上午 | 莫立乾 | 副主任药师 | 风湿免疫、肾移植患者药物治疗用药 |
下午 | 古春萍 | 主管药师 | 脑梗/癫痫患者用药 | |
下午 | 杨彩华 | 主管药师 | 孕产妇药物治疗用药联合门诊 | |
下午 | 郭琳 | 主管药师 | 内分泌相关疾病医药联合门诊 | |
周四 | 上午 | 张庆 | 主任药师 | 呼吸系统疾病及多种慢性病药物治疗管理 |
下午 | 李金州 | 主管药师 | 重症感染性疾病药物治疗用药 | |
周五 | 全天 | 郑萍 | 副主任药师 | 心血管系统疾病、抗凝药物治疗及多种慢性病管理 |
下午 | 杨彩华 | 主管药师 | 孕产妇药物治疗用药联合门诊 | |
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