怪不得高中有次认真的记单词搞得我发烧了，原来如此。

记忆是通过破坏 DNA 并修复而形成的

神经元（彩色扫描电子显微照片）在记忆形成过程中修复断裂的 DNA。图片来源：Ted Kinsman/科学图片库

当长期记忆形成时，一些脑细胞会经历强烈的电活动，其强度足以破坏其 DNA。一项针对小鼠的研究表明，随后，炎症反应开始发挥作用，修复这种损伤并帮助巩固记忆。

麻省理工学院神经生物学家蔡莉慧（Li-Huei Tsai，未参与这项研究）表示，该研究结果于 3 月 27 日发表在《自然》1上，令人“极其兴奋”。蔡莉慧表示，这项研究进一步表明，形成记忆是一件“冒险的事”。通常，双螺旋 DNA 分子两条链的断裂与癌症等疾病有关。但在这种情况下，DNA 损伤和修复周期为记忆如何形成和持续提供了一种解释。

这也暗示了一种诱人的可能性：纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院的神经科学家、这项研究的共同作者耶莱娜·拉杜洛维奇 (Jelena Radulovic) 表示，这种循环在患有阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的人身上可能有缺陷，导致神经元 DNA 中积累错误。

炎症反应

这并非 DNA 损伤首次与记忆相关。2021 年，蔡博士及其同事发现，双链 DNA 断裂在大脑中广泛存在，并将其与学习联系起来2。

为了更好地理解这些 DNA 断裂在记忆形成中所起的作用，拉杜洛维奇和她的同事训练老鼠将小电击与新环境联系起来，这样当老鼠再次被放入该环境时，它们就会“记住”这种经历并表现出恐惧的迹象，比如僵在原地。然后，研究人员检查了大脑中与记忆有关的区域——海马体中的神经元基因活动。他们发现，训练四天后，一组神经元中一些负责炎症的基因活跃起来。训练三周后，同样的基因活性大大降低。

研究小组确定了炎症的原因：一种名为 TLR9 的蛋白质，它会触发对细胞内部漂浮的 DNA 片段的免疫反应。拉杜洛维奇说，这种炎症反应类似于免疫细胞在防御入侵病原体的遗传物质时所使用的反应。然而，研究人员发现，在这种情况下，神经细胞不是对入侵者做出反应，而是对自己的 DNA 做出反应。

TLR9 在海马神经元中最为活跃，在这些神经元中，DNA 断裂无法修复。在这些细胞中，DNA 修复机制在一种称为着丝粒的细胞器中积累，着丝粒通常与细胞分裂和分化有关。然而，拉杜洛维奇说，成熟的神经元不会分裂，因此看到着丝粒参与 DNA 修复令人惊讶。她想知道记忆是否通过一种类似于免疫细胞对遇到的外来物质产生适应的机制形成。换句话说，在损伤和修复周期中，神经元可能会编码有关触发 DNA 断裂的记忆形成事件的信息，她说。

当研究人员从小鼠体内删除编码 TLR9 蛋白的基因后，小鼠很难回忆起有关训练的长期记忆：与基因完整的小鼠相比，当它们被置于之前受到电击的环境中时，它们僵住的次数要少得多。拉杜洛维奇说，这些发现表明“我们正在使用我们自己的 DNA 作为信号系统”来“长期保留信息”。

融入

目前尚不清楚该团队的发现如何与其他关于记忆形成的发现相吻合。例如，研究人员已经证明，海马神经元中被称为印迹的子集是记忆形成的关键3。这些细胞可以被认为是单个记忆的物理痕迹，它们在学习事件后表达某些基因。但作者说，Radulovic 和她的同事观察到与记忆相关的炎症的神经元群与印迹神经元大多不同。

都柏林圣三一学院的印迹神经学家托马斯·瑞安 (Tomás Ryan) 表示，这项研究提供了“迄今为止 DNA 修复对记忆很重要的最佳证据”。但他质疑神经元是否编码了与印迹不同的东西——相反，他说，DNA 损伤和修复可能是印迹形成的结果。“形成印迹是一个影响很大的事件；之后你必须做很多整理工作，”他说。

蔡教授希望未来的研究能够解决双链 DNA 断裂是如何发生的，以及它们是否也会发生在大脑的其他区域。

与瑞安在都柏林圣三一学院共事的神经学家克拉拉·奥尔特加·德圣路易斯 (Clara Ortega de San Luis) 表示，这些结果引起了人们对细胞内记忆形成和持久性的机制的极大关注。“我们对神经元之间的连接性和神经可塑性了解很多，但对神经元内部发生的事情了解得并不多”，她说。

如何查看记忆

每段记忆都会在大脑中留下自己的印记，研究人员开始研究每段记忆是什么样子的。

虽然不是《神探夏洛克》的超级粉丝，但认知神经学家 Janice Chen 比大多数人更了解 BBC 的这部热门侦探剧。借助脑部扫描仪，她可以窥探观众在观看该系列剧第一集时脑子里发生了什么，然后描述剧情。

陈是马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学的研究员，她听过关于早期一个场景的各种版本，一个女人在停尸房里向这位以冷漠著称的侦探调情。有些人觉得夏洛克·福尔摩斯很粗鲁，而另一些人则认为他对女人紧张的挑逗视而不见。但陈和她的同事在扫描观众的大脑时发现了一些奇怪的东西：当不同的人复述同一场景时，他们的大脑产生了非常相似的活动模式1。

陈是越来越多使用脑成像技术来识别与创建和回忆特定记忆有关的活动模式的研究人员之一。过去十年，人类和动物神经科学领域的强大技术创新使研究人员能够揭示个体记忆如何形成、组织和相互作用的基本规则。例如，利用标记活性神经元的技术，研究小组在啮齿动物中找到了与疼痛刺激记忆相关的回路，并成功地重新激活了这些通路来触发记忆。在人类中，研究已经确定了特定记忆的特征，这些特征揭示了大脑组织和链接记忆以帮助回忆的一些方式。这些发现有朝一日可能有助于揭示记忆在年老或疾病中消失的原因，或者虚假记忆如何潜入目击者证词中。这些见解还可能带来改善学习和记忆的策略。

这项研究与之前的记忆研究截然不同，之前的记忆研究确定了更普遍的位置和机制。加拿大多伦多儿童医院的神经科学家 Sheena Josselyn 说：“啮齿动物和人类的研究结果现在真的结合在一起了。我无法想象还想研究其他任何东西。”

寻找印迹

单一记忆的物理痕迹（也被称为印迹）长期以来一直无法被捕捉。美国心理学家卡尔·拉什利是首批研究这一问题的人之一，他将自己职业生涯的大部分时间都投入到这一探索中。从 1916 年左右开始，他训练老鼠穿过一个简单的迷宫，然后破坏了一块皮层（大脑的外层）。然后他把它们放回迷宫中。受损的脑组织通常不会产生太大的影响。年复一年，老鼠记忆的物理位置仍然难以捉摸。1950 年，拉什利在总结他雄心勃勃的使命时写道2：“在回顾记忆痕迹定位的证据时，我有时会觉得，必然的结论是学习根本不可能。”

事实证明，记忆是一个高度分散的过程，并不局限于大脑的任何一个区域。不同类型的记忆涉及不同的区域。许多对记忆编码和检索很重要的结构，如海马体，位于皮质之外——而拉什利在很大程度上忽略了它们。现在大多数神经科学家认为，特定的经历会导致这些区域中的一组细胞激发，改变它们的基因表达，形成新的连接，并改变现有细胞的强度——这些变化共同存储着记忆。根据目前的理论，回忆发生在这些神经元再次激发并重现与过去经历相关的活动模式时。

科学家已经制定出这一广泛框架的一些基本原则。但测试关于神经元群如何存储和检索特定信息位的更高层次的理论仍然具有挑战性。直到过去十年，才有了标记、激活和沉默动物特定神经元的新技术，研究人员才能够精确地确定哪些神经元构成了单个记忆（见“操纵记忆”）。

图片来源：Jasiek Krzysztofiak/ 《自然》

乔斯琳引领了这波研究浪潮，她参与了一些最早捕捉小鼠印迹神经元的研究3。2009 年，她和团队提高了杏仁核（负责处理恐惧情绪的区域）某些细胞中一种名为 CREB 的关键记忆蛋白的水平，并证明当小鼠学习并随后回忆起音调和电击之间的恐惧关联时，这些神经元特别容易激发。研究人员推断，如果这些 CREB 增强细胞是恐惧印迹的重要组成部分，那么消除它们就会抹去与音调相关的记忆，并消除动物对音调的恐惧。因此，研究小组使用毒素杀死了 CREB 水平升高的神经元，动物就永远忘记了它们的恐惧。

几个月后，加州大学洛杉矶分校的 Alcino Silva 团队也取得了类似的成果，他们通过生化抑制 CREB 过度产生的神经元4来抑制小鼠的恐惧记忆。在此过程中，他们还发现，在任何特定时刻，拥有更多 CREB 的细胞比其邻近细胞更容易受到电刺激，这可以解释它们为何愿意记录即将到来的体验。“与此同时，我们的实验室发现了一些全新的发现——细胞成为记忆印迹的一部分有特定的规则，”Silva 说。

但这类记忆抑制研究只能勾勒出一半的印迹。为了毫无疑问地证明科学家们确实在研究印迹，他们还必须按需产生记忆。2012 年，剑桥麻省理工学院的 Susumu Tonegawa 团队报告称，他们创建了一个可以做到这一点的系统。

通过对小鼠脑细胞进行基因改造，研究人员能够用光敏蛋白标记放电神经元。他们瞄准的是海马体中的神经元，这是记忆处理的重要区域。在开启标记系统后，科学家们对小鼠进行了一系列足部电击。对电击作出反应的神经元大量产生光敏蛋白，使研究人员能够挑选出构成记忆的细胞。然后，他们可以使用激光触发这些神经元放电，让小鼠重现不愉快的记忆5。在后续研究中，利根川团队将小鼠放入一个新笼子中，并施加足部电击，同时重新激活形成“安全”笼子印迹的神经元。当小鼠被放回安全笼子时，它们会因恐惧而僵住，这表明恐惧记忆被错误地与安全的地方联系起来6。其他团队的研究表明，可以使用类似的技术来标记然后阻止给定的记忆7 , 8。

Silva 表示，这一系列来自多个研究小组的研究有力地证明了，记忆的生理痕迹（或至少是这种痕迹的关键成分）可以归结到特定的神经元上。不过，海马体或杏仁核中某一部分的神经元只是恐惧电击印迹的一小部分，这些印迹包括视觉、嗅觉、声音和无数其他感觉。“它可能存在于 10-30 个不同的大脑区域——这只是一个大胆的猜测，”Silva 说。

更广泛的范围

人类大脑成像技术的进步使研究人员能够缩小视野，观察构成记忆痕迹的全脑活动。最广泛使用的技术是功能性磁共振成像 (fMRI)，它无法分辨单个神经元，而是显示不同大脑区域的活动块。传统上，fMRI 被用来挑选对各种任务反应最强烈的区域。但近年来，强有力的分析揭示了人们回忆特定经历时出现的全脑活动的独特模式或特征。“这是认知神经科学最重要的革命之一，”费城宾夕法尼亚大学的神经科学家 Michael Kahana 说。

多体素模式分析 (MVPA) 技术的开发催化了这场革命。这种统计方法有时被称为大脑解码，通常将 fMRI 数据输入计算机算法，该算法会自动学习与特定想法或经历相关的神经模式。2005 年，肖恩·波林（Sean Polyn，现为田纳西州纳什维尔范德堡大学的神经科学家）还是一名研究生时，就参与领导了一项开创性的研究，首次将 MVPA 应用于人类记忆9。在他的实验中，志愿者们研究了名人、地点和常见物体的照片。利用在此期间收集的 fMRI 数据，研究人员训练了一个计算机程序来识别与研究每个类别相关的活动模式。

随后，当受试者躺在扫描仪中并列出他们能记得的所有事物时，类别特定的神经特征在每次反应前几秒钟重新出现。例如，在说出名人之前，出现了“类似名人”的活动模式，包括激活大脑皮层中处理面孔的区域。这是第一批直接证据，表明当人们检索特定记忆时，他们的大脑会重新审视编码该信息时的状态。“这是一篇非常重要的论文，”陈说。“我绝对认为我自己的工作是直接的继承者。”

陈和其他人此后不断改进他们的技术，以越来越精确的方式解码记忆。在陈的《神探夏洛克》研究中，她的团队发现，开篇 50 个场景的大脑活动模式可以清晰地区分。这些模式非常具体，有时可以区分出哪些场景有神探夏洛克，哪些场景没有，哪些场景发生在室内，哪些场景发生在室外。

在海马体附近和后内侧皮质等几个高级处理中心，研究人员发现，每个人在后来讲述该剧集时，都会出现相同的场景观看模式——即使人们对特定场景的描述不同1。他们甚至观察到从未看过该剧但听过别人讲述的人也有类似的大脑活动10。

陈说：“令人惊讶的是，当不同的人回忆同一个场景，用他们自己的语言描述它，以他们想要的任何方式回忆它时，我们看到了相同的指纹。” 研究结果表明，大脑——即使是在处理记忆、概念和复杂认知的高级区域——在不同人身上的组织方式可能比预期的更相似。

融合记忆

随着新技术让我们得以一窥印迹，研究人员不仅可以开始研究个体记忆是如何形成的，还可以研究记忆如何相互作用并随着时间的推移而变化。

纽约大学的神经科学家 Lila Davachi 正在使用 MVPA 研究大脑如何对内容重叠的记忆进行分类。在 2017 年与当时她实验室的研究生 Alexa Tompary 合作的研究中，Davachi 向志愿者展示了 128 幅物体的图片，每张图片都与四种场景之一配对 — — 例如，海滩场景中出现了一个杯子，然后是一个键盘；城市景观中出现了一把雨伞，等等。每个物体只出现在一个场景中，但许多不同的物体会出现在同一个场景中11。起初，当志愿者将物体与相应的场景匹配时，每个物体都会引发不同的大脑激活模式。但一周后，在这个回忆任务中，与同一场景配对的物体的神经模式变得更加相似。大脑根据共同的场景信息重新组织了记忆。“这种聚类可能代表着学习信息‘要点’的开始，”Davachi 说。

德克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学家 Alison Preston 的研究发现，将相关记忆聚集在一起还能帮助人们利用先前的知识来学习新事物。在 2012 年的一项研究中，Preston 的研究小组发现，当一些人观看一对图像（比如篮球和马），然后再看另一对有共同点的图像（比如马和湖）时，他们的大脑会重新激活与第一对图像相关的模式12。这种重新激活似乎将这些相关的图像对联系在一起；在学习过程中表现出这种效果的人后来更善于识别两张并未一起出现的图片（在本例中为篮球和湖）之间的联系——这种联系是隐含的，但从未被看到过。“大脑正在建立联系，代表我们无法直接观察到的信息和知识，”Preston 解释说。这一过程可以帮助完成许多日常活动，比如通过推断几个已知地标之间的空间关系来在陌生的环境中导航。能够将相关的信息联系起来形成新的想法对于创造力或想象未来场景也很重要。

在后续研究中，普雷斯顿开始探究记忆链接背后的机制，并发现相关记忆可以合并成一个单一的表征，特别是如果这些记忆是在很短的时间间隔内获得的13。席尔瓦的工作还发现，老鼠倾向于将两段形成时间很近的记忆联系起来，这是一个惊人的趋同现象。2016 年，他的团队观察到，当老鼠学会害怕一个笼子里的脚电击时，它们也会开始对几个小时前去过的一个无害的笼子表现出恐惧14。研究人员表明，编码一段记忆的神经元在学习后至少 5 个小时内仍然更兴奋，从而为部分重叠的印迹形成创造了一个窗口。事实上，当他们标记活跃的神经元时，席尔瓦的团队发现许多细胞都参与了两段笼子记忆。

这些发现揭示了一些将个体记忆与关于世界的更一般观念联系起来的神经生物学机制。“我们的记忆不仅仅是信息的小口袋和孤岛，”乔斯林说。“我们实际上构建了概念，并将具有共同点的事物联系在一起。”然而，这种灵活性的代价可能是形成虚假或有缺陷的记忆：席尔瓦的老鼠害怕一个无害的笼子，因为它们对这个笼子的记忆形成的时间与对另一个笼子的恐惧记忆形成的时间非常接近。将单一的经历推断为抽象概念和新想法可能会丢失个体记忆的一些细节。当人们回忆起个人记忆时，这些记忆可能会变得相互关联或混乱。“记忆不是一种稳定的现象，”普雷斯顿说。

研究人员现在想探索特定的记忆是如何随着时间的推移而演变的，以及在回忆时它们是如何被重塑、扭曲甚至重建的。有了识别和操纵动物个体印迹神经元的能力，科学家希望能够支持他们关于细胞如何储存和提供信息的理论——这些理论一直难以检验。“这些理论很古老，也很直观，但我们真的不知道它们背后的机制，”普雷斯顿说。特别是，通过精确定位对特定记忆至关重要的单个神经元，科学家可以更详细地研究关键神经元获取、检索和丢失信息的细胞过程。“我们现在正处于黄金时代，”乔斯林说。“我们拥有所有这些技术来研究一些非常古老的问题。”