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免疫联合方案，可为晚期HCC患者改善生存获益。
分子靶向治疗，为晚期HCC患者带来生存获益
2007年美国食品药品管理局（FDA）批准索拉非尼用于治疗不能切除的HCC，2009年中国国家药品监督管理局（NMPA）批准索拉非尼用于不能手术的晚期HCC患者治疗。索拉非尼凭借SHARP研究及ORIENTAL研究，首次在晚期HCC的治疗中取得阳性结果，开启了晚期HCC靶向治疗的先河。
SHARP研究[5]是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，结果显示索拉非尼组的中位总生存期（mOS）较安慰剂组延长2.8个月（10.7个月 vs 7.9个月，HR=0.69，95%CI=0.55-0.87，p<0.001），两组在症状进展中位时间上无显著差异（4.1个月 vs 4.9个月，p=0.77），在影像学进展时间上，索拉非尼组的中位进展时间为5.5个月，安慰剂组为2.8个月（p<0.001）。安全性方面，索拉非尼组中3级以上的不良反应主要有腹泻、体重减轻、手足皮肤反应、低磷血症。索拉非尼的疗效和安全性在ORIENTAL研究[6]中再次得到验证。
索拉非尼历来是晚期HCC的标准治疗方案，10年间没有比索拉非尼更有效的靶向药物出现。直至2017年仑伐替尼通过非劣效性的Ⅲ期REFLECT研究[7]取得阳性结果，被作为继索拉非尼后晚期HCC一线系统治疗的另一个标准靶向药物。近年来，随着多种靶向药物的出现，晚期HCC治疗领域也不断迎来新突破，分子靶向治疗改变了晚期HCC治疗策略以及预后。HCC的靶向治疗也从索拉非尼的一枝独秀，发展到如今的百花齐放，为患者带来更多治疗选择。
免疫联合方案，改善晚期HCC患者临床获益
结果显示，在4321篇文章中，有12项试验和9589例患者被纳入《荟萃分析》，除舒尼替尼外，所有其他治疗方案的OS获益均显示出优于安慰剂的统计学意义。PFS方面，所有治疗组均优于安慰剂组。
其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案的推荐是基于一项国际多中心的Ⅲ期临床IMbrave 150研究[8,9]，结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的mOS达到19.2个月，mPFS达到6.9个月，客观缓解率（ORR）为30%，中国亚组人群更具疗效优势，mOS达到24.0个月。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物方案的推荐是基于国内多中心的Ⅲ期临床ORIENT-32研究[10]，结果显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物组的mOS虽尚未达到，但mOS明显优于索拉非尼组，mPFS为4.6个月，ORR为21%（基于RECIST 1.1评估）。
《荟萃分析》指出，在PFS方面，所有治疗均优于安慰剂，其中抗程序性死亡联合抗VEGF通路抑制剂显著优于索拉非尼。随着新型靶向、免疫药物的出现，将为晚期HCC患者提供更多的靶向治疗与免疫治疗联合药物组合。
小结
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[10].Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
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