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良好的生产质量是确保血液制品具有可靠的安全性，并能够长期应用于临床的重要前提。
近年来随着血浆分离技术的进步，血液资源得到了更有效地应用，凝血因子、免疫球蛋白、白蛋白等重要血液成分从大量采集的人血浆中分离出来[1]，并被制备为生物活性制剂[2]，即血液制品。血液制品具有医疗产品和药品的双重特性，拥有其他药物无法比拟和替代的优点[3]，在不同的治疗领域发挥着至关重要的作用[4]。
然而，血液制品的安全性可能受到多种因素影响，如杂质、血液成分结构的稳定性等。相关药物警戒数据表明，高纯度低杂质水平的血液制品，其药物不良反应发生率更低[5]，因此血液制品的高质量是确保其拥有可靠安全性的重要前提，制造高纯度、接近天然血浆成分，以及无病原体传播风险的血液制品，已成为制造商生产产品的准则之一。那么，如何保证血液制品的质量呢？
血液制品是高风险管理产品，为保障其质量，每一环节包括血浆的供应、采集及生产都需进行规范[6]。2023年Toby Simon发表的综述[7]（以下简称“综述”）中，阐述了目前人血白蛋白生产的制造过程。
首先，源头把控，血浆捐献员的选择是血液制品安全的开始。就Toby综述中提到的进口人血白蛋白，其原料血浆的潜在献血员是根据血浆蛋白治疗协会（PPTA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲指南来进行选择。献浆员必须有满意的病史和体检结果，健康的生活方式，并且不能在推迟献浆员名单上。同时，个体在成为合格的供浆员之前，需要有两次可接受的检测结果。此外，为了最大程度地减少采集到感染血浆的风险，采集中心需位于疾病传播感染的低发病率区域，并获取相关卫生部门许可[7]。
其次，纯化工艺的改进。低纯度的血液制品会导致多种不良反应[7]。血浆分离是制备血液制品过程中的首要步骤[4]。部分人血白蛋白[7]采用Cohn-onkley（CO）或Kistler-Nitschmann（KN）分馏法进行白蛋白的纯化。其原理为，将低温沉淀与乙醇冷分馏相结合，在不同的pH值下逐步增加乙醇浓度，最终通过离心或过滤去除沉淀的蛋白。这一过程可有效去除白蛋白中的包膜病毒与非包膜病毒（平均病毒减少≥10,000倍）[8]，保证了白蛋白的高纯度（可达99%）、高产量以及最终产品安全性（具体流程可见图1）[7]。
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最后，上述人血白蛋白制造商在制造过程结束时，采用了巴氏灭菌法（60℃热处理10小时）对人血白蛋白进行了最终的处理[8]，以灭活可能存在原料中的残余病毒，并进行灌装[9]。在最终的病毒验证研究中，通过结合这两种方法，此品牌的人血白蛋白对于包膜病毒所达到的折减系数为≥8.6到≥19.4，对于非包膜病毒，为≥4.0到≥11.6[7]。
血液制品可靠的质量保证不仅包括先进的制作工艺，同时还需要严格的质量来进行把控。以人血白蛋白为例，治疗性白蛋白应该是单体，不能够含有聚合物[9]，若其中的前激肽释放酶激活剂 （PKA）含量过高，可能会导致低血压、胸闷和气喘等症状；铝含量升高则与慢性血液透析患者的贫血、透析性痴呆的形成和无力型骨病密切相关[7]。1998年，英国药典标准规定白蛋白纯度⾄少应为85%，而PKA和铝的最高浓度尚未确定[10]。然而，现行的欧洲药典标准规定市面上的人血白蛋白产品纯度⾄少应为95%、PKA含量不得超过35IU/ml，以及铝残留量不得超过200µg/L。欧洲药典标准日益严格的规定反映了人血白蛋白生产技术的持续改进与产品质量的提升。不同国家药典相关标准有些许差别，具体如下：![]()
其中，上述进口人血白蛋白的纯度检测值≥97%，PKA含量均≤5IU/mL，铝含量均≤20μg/L，远超各国监管标准[7]。此外，血液制品的临床获益与安全性记录同样是其质量保证的体现。一项随机对照试验的荟萃分析结果表明，人血白蛋白可显著降低急症住院患者的发病率[11]，在临床中广泛用于血容量不足的紧急治疗，显著的低白蛋白血症、新生儿高胆红素血症、急性呼吸窘迫征的治疗，以及心脏分流术、特殊类型血液透析、血浆置换的辅助治疗[8]。而在安全记录方面，包含上述人血白蛋白的大型药物警戒报告显示，人血白蛋白在临床应用中发生不良反应的情况较为罕见，发生率仅约为十万分之一[12]，再次证明其质量的可靠性。
总而言之，确保血液制品的高质量是其在临床应用中发挥益处并保持长期使用安全性的关键，需要通过先进的制作工艺与严格的质量把控标准来共同实现。如Toby在其综述文章中所提及，部分进口人血白蛋白制造商通过对生产工艺的持续改进，以及对产品质量的严格把控，使得其产品远超各国监管标准，并已成为患者使用风险最低的生物制剂之一。
参考文献：
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