沈阳药科大学无涯创新学院（福建中医药大学药学院）结构药理与中药化学生物学实验室（研究所）是由3个教授，10个副教授，3个讲师，90多个在读博士生、硕士生所组成的科研团队；技术平台涵盖有机合成化学、中药和天然药物化学、中药药理学、中药药剂学与药物分析学、蛋白质组学与代谢组学、计算机虚拟筛选与辅助药物设计、蛋白质结构生物学、生物化学和酶动力学、细胞分子生物学、药物靶点筛选和表型筛选、药效学活性和毒理学评价等创新药物（中药）发现的临床前评价各个环节，目前已经发现多个先导化合物/候选药物。
近年来实验室/研究所老师共主持国家自然科学基金21项（专项1，面上9，新疆联合2，青年9），重大新药创制课题１项，国家重点研发项目子课题1项，及其他国家及省部级项目30余项，研究总经费超过4000万。近年在Science、Natural Products Reports、Journal of Hematology & Oncology、Acta Pharmaceutica Sinica B、Clinical & Translational Medicine、Journalof Experimental & Clinical Cancer Research、Carbonhydrate Polymer、Chemical Engineering journal、Journal of Nanobiotechnology、Journal of Medicinal Chemsitry、Pharmacological Research、European Journal of Medicinal Cheminstry等高水平杂志发表SCI文章超过170篇（其中JCR一区超过130篇，中科院一区70余篇，二区60余篇），IF>10的18篇，IF>5的100篇。申请专利70多项，授权30多项。
七：中药质量评价新方法研究
招生信息
2024年招收推荐免试研究生招生学校和专业名额：
沈阳药科大学无涯创新学院
招生专业：天然药物化学（5）、药理学（4）、中药化学（1）
实验室和各大医药院校知名教授建立了长期合作，有机会到北京大学、清华大学、北京协和药物所、中科院上海药物所、厦门大学、北京中医药大学、沈阳药科大学、复旦大学、浙江大学等地联合培养，实验研究期间沈阳和福州等地也可自由选择。
毕业研究生去向：
美国名校留学、北京协和药物所、上海有机所、上海药物所、浙江大学、华中科技大学、西北大学、郑州大学、海军军医大学、南京中医药大学、浙江中医药大学、武汉大学中南医院、辉瑞、恒瑞、正大天晴、豪森、烟台绿叶、丽珠制药、人福药业、信达生物等。
学生荣誉
近5年课题组研究生获得：国家奖学金17人（福中医5人，沈药9人，华科3人）；华中科技大学三好研究生标兵1人、裘法祖奖学金1人、辽宁省优秀毕业生1人、华中科技大学优秀博士毕业生2人、硚口创新奖学金甲等1人；沈阳药科大学优秀毕业博士论文1人、优秀硕士论文2人、大连美仑奖学金5人；康缘奖学金1人；浙江医药奖学金2人；信宜企业奖学金2人；石家奖学金1人；艾美疫苗春苗项目－优秀学生奖学金4人；双鼎制药奖学金1人；康亚药飞扬项目－优秀学生奖学金1人；两次互联网＋大学生创新创业大赛湖北省铜奖。实验室2021届博士生吴灿荣作为优秀毕业生代表在华中科技大学毕业典礼中发言。实验室在读博士生杨月影荣获“2022年辽宁省大学生年度人物”称号和全国第十七届“大学生年度人物”提名奖。
近年代表性论文
1. Sun D, Guo Y, Tang P, Li H*, Chen LX*. Arf6 as a therapeutic target: Structure, mechanism, and inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.008. (IF = 14.7)
2. Chen Z, Wei X, Zheng Y, Zhang Z, Gu W, Liao WJ, Zhang H, Wang XY, Liu J*, Li H*, Xu W*. Targeted co-delivery of curcumin and erlotinib by MoS2 nanosheets for the combination of synergetic chemotherapy and photothermal therapy of lung cancer. Journal of Nanobiotechnology, 2023, 21: 333. (IF = 10.6)
3. Chen YM#, Xu W#, Liu Y, Zhang JH, Yang YY, Wang ZW, Sun D*, Li H*, Liu B*, Chen LX*. Anomanolide C suppresses tumor progression and metastasis by ubiquitinating GPX4-driven autophagy-dependent ferroptosis in triple negative breast cancer. International Journal of Biological Science, 2023 19(8):2531-2550. (IF = 9.2)
4. Liu Y #, Xu W#, Li MX, Yang YY, Sun DJ, Chen LD*, Li H*, Chen LX*. The regulatory mechanisms and inhibitors of isocitrate dehydrogenase 1 in cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, doi.org/10.1016/j.apsb.2022.12.019. (IF = 14.7)
5. Liu Y#, Zheng M #, Ma Z# , Zhou Y, Huo J, Zhang W, Liu Y, Guo YY, Zhou XC , Li H*, Chen LX*. Design, synthesis, and evaluation of PD-L1 degraders to enhance T cell killing activity against melanoma. Chinese Chemical Letters, 2023,34:107762. (IF = 9.3)
6. Xia GY, Cao SJ, Chen LX*, Qiu F*.
Natural withanolides, an update. Natural Product Reports, 2022, 39: 784. (IF = 11.9)
7. Wu
YL#, Yang YY#, Wang W#, Sun DJ, Liang J, Zhu M, Li H*,Chen LX*. PROTAC
Technology as a Novel Tool to Identify the Target of Lathyrane Diterpenoids. Acta
Pharmaceutica Sinica B, 2022, 12(11): 4262-4265. (IF = 14.7)
8. Zheng M#, Zhang Q#, Zhang C#, Wu C, Yang K, Song Z, Wang Q, Li C, Zhou Y, Chen J*, Li H*, Chen L*. A natural DYRK1A inhibitor as a potential stimulator forβ-cell proliferation in diabetes. Clinical and Translational Medicine, 2021, doi: 10.1002/ctm2.494. (IF = 10.6)
9. Wu C#,Liu Y#,Yang Y#,Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wang Q, Xu Y, Li M, Li X*, Zheng M*, Chen L*, Li H*. Analysisof therapeutic targets forSARS-CoV-2 and discovery of potentialdrugs bycomputational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B,2020, 10(5): 766-788. (IF = 14.5) ESI热点论文和高被引论文
10. Lei K#, Gu X#,Alvarado AG, Du Y, Luo S, Ahn EH, Kang SS, Ji B, Liu X, Mao H, Fu H, KornblumHI, Jin L*, Li H*, Ye K*. Discovery of a Dual Inhibitor of NQO1 and GSTP1 for Treating Glioblastoma. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13:141. (IF = 28.5)
11. Zheng M#, Huo J#,Gu X#, Wang Y, Wu C, Zhang Q, Wang W, Liu Y, Liu Y, Zhou X, Chen L*, Zhou Y*, Li H*. Rational Design and Synthesis ofNovel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. Journalof Medicinal Chemistry, 2021, 64:7839−7852. (IF =7.3)
12. Sun W#,Wu Y#, Zheng M#, Yang Y, Liu Y, Wu C, Zhou Y*, Zhang Y*, Chen L*, Li H*. Discovery of an OrallyActiveSmall-Molecule Tumor Necrosis Factor-α Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(15): 8146-8156.(IF = 7.3)
13. Wu C#, Zheng M#, Yang Y#, Gu X, Yang K, Li M, Liu Y, Zhang Q, Zhang P,Wang Y, Wang Q, Xu Y, Zhou Y*, Zhang Y*, Chen LX*, Li H*.Furin, a potentialtherapeutic target for COVID-19. iScience, 2020; 23(10):101642. (IF =5.8)
14. ZhengM#, Wu C#,Yang K, Yang Y, Liu Y, Gao S, Wang Q, Li C, Chen L*, Li H*. Novel selective hexokinase 2 inhibitor Benitrobenrazide blocks cancer cells growth by targeting glycolysis. Pharmacological Research. 2021, 164:105367. (IF = 9.3)
15. Li M‡; Wang D‡; He J; Chen LX*; Li H*. Bcl-XL: A multifunctionalanti-apoptotic protein. Pharmacological Research, 2020, 151:104547. (IF = 9.3)
导师简介
沈阳药科大学无涯创新学院PI教授，博士生导师。教育部"青年长江学者"，辽宁省“兴辽英才计划” 青年拔尖人才，辽宁省“百千万人才工程”百人层次，沈阳市高层次人才领军人才，沈阳市优秀科技工作者；2020-2023连续4年入选爱思唯尔/斯坦福大学“全球顶尖前2%科学家榜单”。聚焦于肿瘤、炎症、病毒和耐药菌感染等重大疾病的相关靶点，从中药及天然药物中发现活性先导化合物；基于化学生物学进行中药及天然药物作用靶点和机制研究；对中药及天然药物有效成分进行结构衍生化研究。
主持国家自然科学基金项目6项，其他省部级科研项目15项和多项横向课题。在Nat.
Prod. Rep., J. Exp. Clin. Canc. Res., Clin. Transl. Med., Acta
Pharmaceutica Sinica B, J. Med. Chem., Pharmacological Research, Eur. J.
Med. Chem.等国际著名期刊上发表SCI论文260余篇，其中热点论文１篇，高被引论文2篇，被引用7000多次，H因子40(scopus)。担任《Acta Materica Medica》副主编、《Bioorganic Chemistry》、《Zoonoses》、《沈阳药科大学学报》、《中国药物化学杂志》编委，《World Journal of Traditional Chinese Medicine》青年编委。副主编《中药化学》《天然药物化学》、《波谱解析》等教材。
招生专业：天然药物化学、中药化学
李华教授
李华教授，博士生导师；沈阳药科大学药学专业本科毕业、北京协和医学院＆中国医学科学院药理学硕士、美国东北大学有机化学硕士、美国布朗大学分子生物学＆生物化学博士、美国西南医学中心/霍华德休斯医学研究所博士后；现任福建中医药大学药学院院长，中药学科领军人才，闽台中药分子生物技术国家地方联合工程研究中心主任、结构药理学与中药化学生物学研究所所长；沈阳药科大学无涯创新学院PI。2022-2023连续2年入选爱思唯尔/斯坦福大学“全球顶尖前2%科学家榜单”。兼任中华中医药学会中药实验药理分会副主任委员、世界中联中药化学专委会常务理事等；Acta Materia Medica杂志执行主编，Zoonoses杂志副主编、《药学研究》杂志编委。主持国家自然科学基金３项、重大新药创制课题１项，国家重点研发项目子课题1项、其他及省部级项目10余项。主要研究方向为基于化学生物学的中药及天然产物作用靶点和机制研究、重大疾病的结构生物学、小分子靶向降解技术等。在Science、APSB、JMC等期刊发表SCI论文170余篇，被引超过6000多次。主编《中药化学》，副主编《药理学》、《中药药理学》、《微生物天然药物化学》等规划教材。
招生专业：药理学、天然药物化学
首次利用Protac技术进行中药成分靶点的鉴定
实验室创造性地提出靶向降解组学（Targeted Degradomics）的化学生物学新概念，利用Protac技术进行中药成分靶点的鉴定，文章发表在药学领域顶级期刊APSB（doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.007）。
本研究合成了从千金烷二萜类化合物Lathyrol和CRBN配体沙利度胺衍生的ZCY-PROTAC，并通过比较定量蛋白质组学发现，MAFF蛋白是Lathyrol的潜在靶点，可被ZCY-PROTAC显著降解。进一步的生化和药理学实验，验证了Lathyrol及其活性衍生物ZCY020能够直接与MAFF结合，并且在体内外通过MAFF-Nrf2途径发挥抗氧化和抗炎作用。更深入的机制研究表明，千金烷二萜ZCY020抑制MAFF同源二聚体的形成，然后促进MAFF-Nrf2异二聚体，以调节HO-1的下游表达，从而在LPS诱导的炎症中发挥抗氧化和抗炎活性。本研究表明MAFF是lathyrane二萜类化合物的潜在靶标，同时也证明了Protac技术用于中药成分及天然产物靶标鉴定的可行性和可靠性。
首创双重靶向降解（Dual PROTACs）药物的研发
近日，实验室首次提出双重靶向降解药物（DualPROTACs）设计的新概念。文章发表于药物化学顶级期刊Journalof Medicinal Chemistry（Rational Design and Synthesis of Novel DualPROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. Journal of Medicinal Chemistry. 2021, 64: 7839−7852.）。在癌症中，肿瘤细胞常常上调不同的促生长因子，这些因子可以独立发挥作用，也可以通过信号网络在细胞内相互促进。肿瘤细胞很容易通过上调替代因子或者转换促进增殖的信号通路而获得抗药性；因此，仅针对单一靶点的治疗具有局限性。基于此，李华教授等提出把PROTAC和双靶向的概念结合起来，制造能够同时降解两个完全不同通路靶点的双重靶向降解分子（Dual PROTACs），不但同时降解两个靶点，而且同时吸收PROTAC和双靶点药物的优势，有可能达到和双抗体类似疗效，并仍然相对保持小分子药物的优点。
该研究成果被化学领域最有影响力公众号X-MOL资讯约稿并头条报道。双重靶向降解药物设计概念的提出受到了同行的高度评价：双靶点PROTAC或将开启一个全新的药物设计领域。
抗新冠病毒药物发现
2020年2月，在新冠疫情快速蔓延下，团队克服各种困难，完全线上沟通，紧密合作，率先全面剖析了新冠病毒基因组编码的所有蛋白，并进行靶标的功能和结构分析。同源建模构建了19个新冠病毒蛋白，针对包含两种人类蛋白在内的21个靶点进行了已知药物库的虚拟筛选和评价，相关成果发表在药学领域顶级杂志APSB上，受到国内外学者的广泛关注，被下载超过30万次，谷歌学术显示被引用超过1800次，为ESI热点论文和高被引论文，并被评为2020年度APSB优秀论文第一名，荣获【APSB创刊十周年】十佳研究论文，为科睿唯安2021年药理学与毒理学学科ESI总排名第3的论文(Analysisof therapeutic targets for SARS-CoV-2and discovery of potentialdrugs bycomputational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B,2020, 10(5): 766-788.)
抗新冠病毒新靶点－人类弗林蛋白酶的发现
研究团队通过比较分析新冠病毒及其近亲病毒在内的1000个冠状病毒的S蛋白序列，发现新冠病毒S蛋白在S1/S2的酶切位点多出了PRRA四个氨基酸的插入，从而形成能被人类弗林蛋白酶识别的“RRAR”序列。这一酶切位点的插入能够显著提高新冠病毒的感染性，因此提出人类弗林蛋白酶可以作为抗新冠病毒靶点，同时发现三氮脒具有良好的酶抑制活性，IC50为5.42μM。成果受到国内外的广泛关注，被世界顶级期刊Nature杂志报道、并对李华教授进行了专访。
李华教授被Nature杂志专访
抗肿瘤药物发现
（1）NQO1 GSTP1双抑制剂的发现
使用基于高通量筛选（HTS）和亲和色谱的策略，鉴定出NQO1和GSTP1双重小分子抑制剂MNPC。MNPC和NQO1之间的共晶结构以及MNPC与GSTP1的分子对接表明MNPC能够作为双靶化合物同时抑制这两种酶的催化活性。相关结果发表在Journal of Hematology & Oncology（IF = 23.168）上。
（2）基于肿瘤细胞能量代谢相关靶点的药物发现
课题组在针对肿瘤能量代谢相关靶标的药物研发做出了一系列的工作，包括糖代谢相关的靶点，HK2，PHGDH，氨基酸代谢相关的靶点KGA，IDH1，GOT1等。发现了一系列潜在的靶向肿瘤细胞能量代谢的小分子化合物。
抗炎药物发现
目前上市药物中的TNF-α抑制剂多是单克隆抗体或融合蛋白，如阿达木单抗和依那西普，在自身免疫性疾病的治疗中具有较好的效果，但其稳定性较差、价格昂贵以及较为严重的副作用，在一定程度上限制了其广泛的应用。即使如此，药王“修美乐”，即阿达木单抗，仍然连续7年位居全球畅销药物榜首，2018年全球销售额高达204.85亿美元，卫冕冠军。
而小分子抑制剂和单克隆抗体相比，在降低费用和方便给药途径等方面有很大优势。因此，TNF-α小分子抑制剂的市场潜力巨大。目前尚未有上市的TNF-α小分子抑制剂。实验室发现了一种新型的高效低毒、可口服的TNF-α小分子抑制剂苄吡呤（benpyrine），可用于治疗TNF-α介导的炎症风暴和自身免疫性疾病。该研究成果目前在线发表在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上（Discovery of an OrallyActive Small-MoleculeTumor Necrosis Factor-α Inhibitor. Journalof Medicinal Chemistry,2020;63(15):8146-8156）。
茄科“清热解毒”中草药的活性成分和作用机制研究
实验室已经成功建立了小分子药物设计、合成、体内外活性评价、机制研究；中药和天然产物活性成分提取分离，活性评价及机制研究等一系列创新药物发现的临床前评价所需的实验平台。包括结构生物学研究平台、计算机虚拟筛选和辅助药物设计平台、细胞生物学和分子生物学平台、蛋白质组学平台、药理学研究平台、药物化学和中药化学研究平台等。
蛋白质组学实验室（赛默飞Exploris Orbitrap 480质谱仪）
学校分析测试中心仪器
诚挚地欢迎有兴趣探索中医药的科学内涵、探究疾病原因、发现创新疗法、阐明作用机制、设计并制造有自主知识产权创新药物，立志投身祖国医药事业和人类健康的同学们加入我们，期待你们在这里大放异彩，奔涌吧！后浪！
有意者可咨询：
李华教授 2022041@fjtcm.edu.cn；5402118@qq.com（QQ号同）
陈丽霞教授syzyclx@163.com;
敬请关注实验室微信公众号
