近年来，抗体药物偶联物（ADC）在肺癌领域迅猛发展，开启了肺癌诊疗的新篇章。Dato-DXd 作为滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）ADC 的「领军者」，已经在肺癌治疗的征途上斩 获了累累硕果，其治疗获益的证据不断积累，为肺癌患者带来了新的希望。TROPION-Lung01 作为 Dato-DXd 在肺癌领域的首个 III 期临床研究，其最终总生存（OS）结果在近日召开的 2024 世界肺癌大会（WCLC）上重磅揭晓，再次引发了医学界的广泛关注。
值此契机，丁香园特邀上海市东方医院周彩存教授解读 TROPION-Lung01 研究数据，展望 Dato-DXd 在肺癌领域的应用前景。
突破困境，TROPION-Lung01 研究证实 Dato-DXd 显著 PFS 获益
近年来，免疫检查点抑制剂、靶向治疗改善了晚期非小细胞（NSCLC）的生存预后，但耐药问题不可避免。对于 EGFR-TKI 靶向治疗耐药患者，ORIENT-31 研究证实免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物能改善患者的无进展生存期（PFS）[1]，但其他免疫联合研究多数来自于探索性分析或未取得阳性结果。对于驱动基因阴性的免疫经治患者，目前的二线标准治疗缺乏循证依据，LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01 等研究探索了抗血管生成药物联合免疫治疗的可行性，但均以失败告终[2]。目前，化疗仍是晚期 NSCLC 患者靶向或免疫治疗耐药后的主要治疗方案，不仅疗效有限，且不良反应发生率较高，临床上亟待探索新型治疗方案。
Dato-DXd 作为 TROP2 ADC 的「佼佼者」，为经治晚期 NSCLC 患者带来了新希望。此前于 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的其关键 III 期 TROPION-Lung01 研究结果显示，与多西他赛相比，Dato-DXd 在意向治疗（ITT）人群中展示出具有统计学意义的 PFS 改善（4.4 个月 vs 3.7 个月，HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004）[3]；尤其在非鳞状 NSCLC 患者中，中位 PFS 延长超过 50%，疾病进展或死亡风险降低 37%（5.5 个月 vs. 3.6 个月，HR=0.63，95%CI：0.51-0.79），客观缓解率（ORR）更是升高 2 倍多（31.2% vs 12.8%）[4]。作为首个且目前唯一取得 III 期临床试验主要终点阳性结果的 TROP2 ADC，Dato-DXd 有望成为经治晚期 NSCLC 患者的新治疗选择。
图 1. TROPION-Lung01 研究 ITT 人群 PFS 结果
图 2. TROPION-Lung01 研究非鳞状 NSCLC 亚组 PFS 和 ORR 结果
周彩存教授表示，TROPION-Lung01 研究取得 PFS 阳性结果，并且随着随访时间的延长，Dato-DXd 组的 PFS 获益依然存在，这表明 Dato-DXd 二线治疗晚期 NSCLC 具有稳健的 PFS 获益，充分证实了药物的治疗有效性。
聚焦优势人群，Dato-DXd 在非鳞癌及 AGA阳性亚组展现更优 OS获益
本次 WCLC 公布了 TROPION-Lung01 研究的最终 OS 结果[5]。截至 2024 年 3 月 1 日，Dato-DXd 组（n=299）和多西他赛组（n=305）的中位随访时间均为 23.1 个月。在 ITT 人群中，Dato-DXd 组较多西他赛组展现出 OS 获益趋势，两组的中位 OS 分别为12.9 个月和11.8 个月（HR=0.94，95%CI 0.78-1.14）。
根据患者组织学类型进行的亚组分析发现，在非鳞状 NSCLC 患者中，Dato-DXd 相较于多西他赛展现出了有临床意义的 OS 改善。Dato-DXd 组中位 OS 为 14.6 个月，相比多西他赛组延长 2.3 个月，降低患者死亡风险 16%（HR=0.84；95%CI 0.68-1.05）。周彩存教授表示，该研究结果支持将 Dato-DXd作为既往治疗进展后缺少标准治疗方案的非鳞状 NSCLC 患者的治疗选择。
图 3. TROPION-Lung01 研究非鳞状 NSCLC 亚组最终 OS 结果
值得注意的是，在伴有可靶向基因组改变（AGA）的人群中，Dato-DXd 组的中位 OS 获益趋势更加明显。数据显示，Dato-DXd 组和多西他赛组中位OS 分别为15.6 个月和 9.8 个月，Dato-DXd 使疾病进展或死亡风险降低 35%（HR=0.65，95%CI 0.40-1.08）。对此，周彩存教授表示，结合 TROPION-Lung01研究 AGA 亚组数据和既往研究证据，提示 EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者，在靶向治疗失败后应优先考虑使用 TROP2 ADC治疗。
安全性方面，经过 11 个月的延长随访发现，Dato-DXd 治疗的总体耐药性良好，不良反应可控可管理，未观察到新的安全性事件。与多西他赛组相比，Dato-DXd 组 ≥3 级不良事件的发生率更低（26% vs. 42%），因治疗相关不良事件减量（20% vs. 30%）或停药（8% vs. 12%）患者比例更低，且未观察到新的药物相关性间质性肺炎（ILD）或死亡事件发生。
前景广阔，未来可期
作为 ADC 药物中在肺癌领域探索的引领者，Dato-DXd 在肺癌领域的布局广泛，并展现出了广阔的应用前景。目前已有多项研究证实 Dato-DXd 兼顾疗效和安全性，为晚期 NSCLC 治疗点燃新希望。TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 研究夯实了Dato-DXd在晚期 NSCLC 治疗的领先地位；TROPION-Lung02 和 TROPION-Lung04 研究数据则揭示了 Dato-DXd 联合方案在前线治疗中的获益；目前 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR 等 II I期研究正在进行中，探索 Dato-DXd + 免疫 ± 化疗在晚期肺癌多领域的潜力。
周彩存教授展望指出，随着更多研究的深入，Dato-DXd 在肺癌领域的应用有望前移到一线治疗，为患者带来更大的临床获益。特别是 TROPION-Lung08 研究，正在评估 Dato-DXd + 免疫一线治疗 PD-L1≥50% 晚期 NSCLC，这可能为 PD-L1 高表达的患者带来一线治疗新选择。
与此同时，尽管免疫联合化疗已成为驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者的标准一线治疗方案，但如何进一步提升 PD-L1 低表达或不表达人群的疗效获益，仍是临床上关注的焦点。目前，TROPION-Lung07 研究正在积极开展中，旨在 PD-L1<50% 人群中对比 Dato-DXd ＋ 帕博利珠单抗 ± 铂类化疗对比帕博利珠单抗 ＋ 铂类化疗的疗效和安全性，值得期待！
周彩存教授提出，相较于化疗，ADC可能是免疫治疗药物更理想的「搭档」，期待 Dato-DXd + 免疫治疗方案在晚期 NSCLC 一线治疗领域 PD-L1 高表达人群以及 PD-L1 低表达或不表达人群中的探索能够取得成功，为该治疗人群带来疗效上的突破。
此外，探索 ADC 疗效预测生物标志物也是目前肺癌领域备受关注的热点话题。本次WCLC 报道了 TROPION-Lung 01 研究中通过定量连续评分法（QCS）计算的 TROP2 归一化膜比值（NMR）预测 Dato-DXd 疗效的探索性分析结果[6]，并发现在 TROP2 QCS-NMR 阳性患者中，与多西他赛相比，Dato-DXd 可带来更大的 PFS 获益（6.9 个月 vs 4.1 个月），降低疾病进展或死亡风险 43%（HR=0.57，95%CI 0.41-0.79），这表明 TROP2 QCS-NMR 有望成为 Dato-DXd 疗效预测的生物标志物。周彩存教授表示，未来期待 Dato-DXd 在 TROP2 QCS-NMR 阳性人群中的 PFS 获益能够转化为 OS 获益，同时希望随着研究的深入探索，TROP2 QCS-NMR 的疗效预测价值能够得到进一步验证，使其能够用于指导临床治疗，助力 Dato-DXd 治疗更加精准化。
随着 HER2 ADC 药物 T-DXd 在肺癌治疗领域率先取得突破性进展，成为首个在肺癌领域获批的ADC，近年来针对 TROP2、HER3、B7-H3 等多个靶点的 ADC也纷纷在肺癌领域展开了深入的探索，展现了广阔的应用前景。与此同时，各种多靶点 ADC 的创新探索也在如火如荼地进行中。相信未来随着更多 ADC 研究成果的涌现，肺癌治疗将迎来革命性的变化。
专家简介
周彩存 教授
上海市东方医院
·同济大学医学院肿瘤研究所所长
·国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
·中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
·中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
·中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
·上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
·中国医师协会肿瘤分会 常委
·上海市抗癌协会 副理事长
·上海市医师协会肿瘤分会 副会长
·上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：nyh
内容审核：李淳
题图来源：丁香园创意团队
