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乙肝病毒(HBV)感染呈世界性流行。根据世界卫生组织(WHO)报道,2022年全球约有2.54亿慢性乙肝(CHB)感染者,110万人死于乙肝病毒感染所导致的肝硬化、肝细胞癌(HCC)或肝衰竭等疾病。2016年,WHO提出了“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标,具体为:识别90%的慢性HBV感染者、治疗80%符合条件的个体,并将病毒性肝炎相关死亡率降低65%。但由于诊断和治疗率太低,这一目标实现起来仍有困难,相关数据显示,2022年,全球和中国乙肝确诊率分别为13%和22%,治疗率分别为36%和43%。
为更好地规范乙肝的预防、诊断和治疗,《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》《乙型肝炎全人群管理专家共识(2023)》等中国指南均提出了全面治疗(Treat All)的干预策略,建议放宽治疗适应证、以扩大治疗、提高治疗覆盖率,达到全面治疗(Treat
All),实现早期诊断、早期治疗。
近日,首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心尤红教授团队在Journal of Clinical and Translational
Hepatology发表一项HBV感染治疗相关综述,详细阐述了全面治疗(Treat
All)策略相关适应证、该策略在中国实现的进度和挑战等问题。
截图来源:Journal of Clinical and Translational
Hepatology
可检测到乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)的患者均符合治疗条件吗?
乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢性HBV感染(免疫耐受期、慢性HBV携带状态);
HBeAg阳性慢性乙肝(免疫清除期、免疫活动期);
HBeAg阴性慢性HBV感染[非活动期、免疫控制期、非活动性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带状态];
HBeAg阴性慢性乙肝(再活动期)。
HBV DNA可定量检测用于评估HBV感染者病毒复制水平,是当前抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要标记物。目前,中国和其他国家指南均扩大了HBV感染治疗适应证范围。2022版指南降低了启动治疗时HBV DNA和丙氨酸转氨酶(ALT)的阈值,扩大可治疗人群范围,同时建议加强对疾病进展高风险人群(年龄>30岁、有HBV相关肝硬化或肝癌家族史、无创指标或肝组织学检测,提示肝脏存在明显炎性或纤维化、有HBV肝外表现)的管理。根据中国乙肝随访与临床科研平台(CR-HepB)登记的数据,以及2022版指南的推荐建议,中国95%可检测到HBV DNA的患者符合抗病毒治疗的条件。
▲中国HBsAg阳性和HBV
DNA阳性成人患者治疗可覆盖率(图片来源:参考文献[1])年龄<7岁和年龄>30岁的HBV DNA阳性患者,建议进行抗病毒治疗
年龄>30岁HBV DNA阳性患者存在肝病进展潜在风险。中国一项横断面研究发现,在759例未经过治疗的慢性HBV感染患者中,HBeAg阳性的慢性HBV感染(免疫耐受期)的患者比例在30岁前后分别为10%~15%和5%。另外一项关于中国肝癌发病率和死亡率的长期趋势研究则表明,年龄30岁以上人群发生肝癌相关死亡风险较高。根据前面的治疗可覆盖率图,我们可以看到当患者治疗年龄在30岁以上时,HBV
DNA阳性成人患者可治疗覆盖率只有70%。儿童应积极接受治疗的原因之一在于临床治愈(功能性治愈率)很高。一项来自中国开放标签随机对照试验表明,基线时HBeAg阳性、HBV DNA超过107 IU/ml、ALT低于60 U/L,年龄在1~16岁儿童接受抗病毒治疗后,病毒学应答率(HBV
DNA检测不到或低于检测下线)、HBeAg血清学转换率(意味着病情好转,肝病进入静止期,肝纤维化减轻)和HBsAg清除率均较高。最近有研究称,年龄较低是抗病毒治疗实现高临床治愈率的有利因素之一。因此,2022版指南建议:对于年龄1~7岁的儿童,即使缺少肝脏病理学检查结果,在充分沟通及知情同意的前提下,也可考虑抗病毒治疗。对于有肝损伤或疾病进展高风险证据的患者,即ALT升高超过正常值上限、肝硬化、显著肝纤维化、有HBV相关肝外表现或肝癌家族史,建议采用无创检查明确肝纤维化严重程度并及时识别高危人群。根据CR-HepB的数据,年龄<30岁的成人中,85%可检测到HBV
DNA的患者符合抗病毒治疗标准。对于年龄<30岁的初治慢性乙肝患者,每年自发性HBeAg血清学转换率低于2%~15%。因此,当前抗病毒治疗的适应证涵盖了大多数可检测到HBV
DNA的HBeAg阴性患者,包括HBeAg阴性慢性乙肝和HBeAg阴性“不确定期”(HBeAg阴性、ALT水平正常且≤正常值上限)患者,相关研究结果显示,这些患者中约41%~48%存在明确的坏死性炎症的组织学证据。不过,早期抗病毒治疗对这部分患者的益处,仍需更多证据来证实。HBeAg阳性的慢性HBV感染患者,究竟该不该早期开始治疗?
HBeAg阳性的慢性HBV感染患者指HBeAg阳性,ALT正常,但HBV DNA载量较高(>2×107 IU/ml),根据CR-HepB的数据,年龄<30岁的成人中这部分患者的占比为24%。关于这部分患者的治疗时机临床仍存争议。过去认为,这部分患者并不适合抗病毒治疗,但有学者提出了不同的见解:1)这部分患者感染期内可能表现出明显的组织学损伤。3)相比于活动性肝炎期开始治疗,在这部分患者感染期内开始治疗似乎更具效益。4)尽管过去认为该阶段为“免疫耐受”阶段,但其实并非对HBV无应答,这也是为什么“免疫耐受”被更新为“HBeAg阳性慢性HBV感染”的原因所在。但目前尚不明确这部分患者早期开始治疗的益处。有荟萃分析支持这部分患者进行抗病毒治疗,因为治疗能够促进HBsAg丢失和HBV DNA清除,从而降低肝硬化和肝癌的发生风险。但相关研究均纳入了儿童患者,因此该结论可能无法完全推广到成人患者中。因此,仍需更多前瞻性研究来证实,HBeAg阳性的慢性HBV感染患者,究竟该不该早期开始治疗。目前HBsAg阳性患者的治疗策略方面,无论患者HBV
DNA水平情况如何,仅推荐对特定人群开展治疗,包括肝功能衰竭、HBV相关肝硬化(代偿期或失代偿期)或肝癌、合并丙肝感染且需要药物治疗、接受化疗,靶向治疗,免疫抑制剂治疗的患者。代偿期肝硬化患者,无论HBV DNA水平情况如何,都建议抗病毒治疗
研究显示,即使检测不到HBV DNA,代偿期肝硬化患者也存在进展为肝癌的高风险。韩国一项回顾性研究发现,代偿性肝硬化伴HBV
DNA水平在12~2000 IU/ml和HBV DNA水平<12 IU/ml的患者,肝癌5年累积发病率分别为8%和2.2%。纵观近年来国际指南,HBV相关肝硬化适应证正在从治疗所有HBeAg阳性患者,逐步扩大至包含代偿期肝硬化患者。▲乙肝肝硬化治疗适应证变化情况(图片来源:参考文献[1])治疗所有HBsAg阳性患者,有助于降低HBV相关死亡率
一项中国研究搭建了不同ALT治疗触发阈值、人群年龄和治疗覆盖范围的模型,发现最佳干预人群为80%覆盖范围的年龄18~80岁的HBsAg阳性患者,男性和女性ALT阈值分别为30 IU/L和19 IU/L。亚太肝脏研究协会建议:所有HBsAg阳性患者,无论是否可检测到HBV DNA,若男性ALT≥30 IU/L,女性ALT≥19
IU/L,则均应接受抗病毒治疗。全面治疗(Treat All)策略仍有待关注和讨论
目前,抗病毒治疗适应证纳入了大多数HBV DNA阳性患者,而对于HBV
DNA阴性患者,仅建议对特定人群开展治疗。尽管全球范围内抗病毒治疗已广泛普及,但对于全面治疗(Treat
All)策略仍有待讨论,主要原因在于:
1)尚未明确对无肝损伤证据的患者开展治疗可带来明确益处,这可能导致过度治疗。2)大多数情况下,患者需要终身口服抗病毒药物,相关研究显示,口服抗病毒药物5年依从性仅有75%,但停止用药又会增加复发、病情进展风险,因此,如何提高患者长期用药依从性极具挑战性。3)虽然长期使用口服抗病毒药物的不良反应较为少见,但对于部分患者,如同时存在代谢紊乱问题的患者,药物不良反应是需要重点关注的问题。总之,扩大治疗人群和简化治疗流程,有助于预防乙肝的发生以及降低HBV相关肝脏事件的发生。全面治疗(Treat
All)策略对于达成2030年消灭乙肝的目标至关重要,根据2022年指南,中国95%可检测到HBV DNA的患者符合抗病毒治疗的条件,以预防HBV 感染患者病情进展为肝硬化或肝癌。抗病毒治疗是否有益于HBeAg阳性的慢性HBV感染者,临床对此仍存争议。事实上,这部分患者可能是达成全面治疗(Treat All)策略的“最后一步”,在特定条件下,HBsAg阳性但HBV DNA检测不到的患者也建议开始抗病毒治疗,但扩大治疗人群适应证还有待更多高质量证据来证实。[1] Zhang M, Kong Y, Xu X, et al. “Treat-all” Strategy for Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection in China: Are We There Yet?J Clin Transl Hepatol. 2024;12(6):589-593. doi: 10.14218/JCTH.2024.00091.[2]世界卫生组织.乙型肝炎.https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b#:~:text=%E4%B8%96%E5%8D%AB%E7%BB%84%E7%BB%87%E4%B9%99%E5%9E%8B%E8%82%9D%E7%82%8E,%E5%B7%A5%E4%BD%9C%E7%AD%89%E9%87%8D%E8%A6%81%E4%BF%A1%E6%81%AF%E3%80%82版权说明:梅斯医学(MedSci)是国内领先的医学科研与学术服务平台,致力于医疗质量的改进,为临床实践提供智慧、精准的决策支持,让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。
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