肿瘤抑制因子 PTEN 对 PI3K/AKT 通路起着直接的抑制作用。在正常情况下，这种抑制功能有助于维持细胞的正常生长和代谢，防止细胞过度增殖和癌变。然而，当表皮生长因子受体（EGFR）发生致癌突变时，肺癌细胞中的 PI3K/AKT 通路会被激活。PTEN 蛋白的表达缺失在肺癌中很常见，这就使得 PI3K/AKT 通路失去了重要的抑制因素，进一步加剧了肺癌的恶化。
奥希替尼是临床上广泛应用的、针对EGFR突变的三代靶向药。目前已经有非常多的循证医学证据，其疗效可靠。但随着时间的推移，部分肺癌患者会对奥希替尼产生耐药性，这给治疗带来了巨大挑战。
2024年9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2024世界肺癌大会(WCLC)将于美国圣地亚哥隆重召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，共同探讨肺癌领域的最新研究成果和突破。来自北京大学人民医院的研究团队在WCLC 2024大会发表了一项题为“Restoring Expression of Tumor Suppressor PTEN by Engineered Circular RNA Enhances Osimertinib Sensitivity in Non-Small Cell Lung Cancer”研究，基于对 PTEN 和 PI3K/AKT 通路的理解，研究人员推测恢复 PTEN 的表达可能是奥希替尼耐药肺癌的一种治疗策略。
环状RNA（circRNAs）是共价闭合的单链RNA，可抵抗对核酸外切酶介导的降解。与线性mRNA相比，环状RNA作为翻译模板更加稳定和高效，因此环状RNA被认为是“下一代”的mRNA。通过将CVB3 IRES剪接成两部分，研究人员开发了一个新的I型置换内含子-外显子（PIE）自剪接系统（命名为NeoAna），用于体外合成环状RNA。随后，研究人员建立了一个微流控系统来合成用于递送环状RNA的脂质纳米颗粒。使用奥希替尼耐药的HCC827和PC9细胞系进行体内和体外实验。
首先，研究人员建立了NeoAna系统，用于体外合成环状RNA转录物，最终产物中不含有额外序列。由NeoAna系统工程化的环状RNA具有最小的免疫原性、更高的稳定性和更长的蛋白质翻译持续时间。为了恢复 PTEN 蛋白的表达，研究人员合成了一个 circRNA 模板（cPTEN_NeoAna）。实际上，cPTEN_NeoAna能显著减少了奥希替尼耐药肺癌细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。在携带奥希替尼耐药细胞异种移植瘤的小鼠中，与仅使用奥希替尼相比，瘤内给药 cPTEN_NeoAna 加奥希替尼可明显减少肿瘤生长和肿瘤体积。
此外，cPTEN_NeoAna在增强体内外奥希替尼敏感性方面略优于传统PIE系统或m1ψ-PTEN合成的PTEN环状RNA。机制上，除了抑制PI3K-AKT通路外，在奥希替尼耐药细胞中恢复PTEN表达还降低了KRAS蛋白的表达。cPTEN_NeoAna还能通过降低奥希替尼耐药细胞中 AKR1C2 的表达和增加细胞内 ROS 水平来提高奥希替尼的敏感性。
总体来说，NeoAna 为 RNA 医学提供了另一种环状RNA 平台，并且恢复PTEN的表达可能是一种克服EGFR-TKI耐药性的有希望的策略。
参考资料
H. Li1, Z. Liu2, J. Cai2, S. Chen2, M. Qiu2,3,4.Restoring Expression of Tumor Suppressor PTEN by Engineered Circular RNA Enhances Osimertinib Sensitivity in Non-Small Cell Lung Cancer.https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/213
