创新突破，重磅来袭！中国自主研发人源化IL-17A抑制剂——“夫那奇珠单抗”获批上市！

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病^[1,2]，临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病也可合并心血管、糖尿病、高血压、代谢综合征等多种疾病，严重影响患者的生活质量^[3]。因此，采取及时有效的干预措施十分必要。《中国银屑病诊疗现状蓝皮书2023》指出，早期使用生物制剂，尤其是IL-17A抑制剂，可以缩短患者的自然病程，改善长期预后^[4]。此次中国自主研发的IL-17A抑制剂——夫那奇珠单抗（SHR-1314），在前期临床试验中表现出了卓越的疗效和良好的安全性。让我们一起通过本文来深入了解夫那奇珠单抗，以及其治疗银屑病的既往研究结果吧！

夫那奇珠单抗是一种人源化的IgG₁抗IL-17A单克隆抗体，属于中国原研1类新药，具有“创新结合表位”。不同于司库奇尤单抗（主要结合在IL-17RA D2结构域与IL-17A的结合区域），夫那奇珠单抗主要结合在IL-17RA D1结构域与IL-17A的结合区域，具有更强的对IL-17A的亲和力及阻断IL17A/IL17R的能力^[5,6]。此外，夫那奇珠单抗是从鼠源抗体人源化而来，保留了来自鼠源的6个抗体互补性决定区（CDR）区，在保持与IL-17A的高亲和力的同时，人源化改造也降低了其潜在的免疫原性^[7,8]。

夫那奇珠单抗治疗银屑病的Ⅱ期研究^[9]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估皮下注射夫那奇珠单抗治疗成人中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，以及评估夫那奇珠单抗的最佳应用剂量。该研究在中国、美国及澳大利亚的共计24家中心开展。研究共纳入187例成人中重度斑块状银屑病患者，按照1:1:1:1:1的比例将患者随机分配至接受夫那奇珠单抗40mg、80mg、160mg、240mg和安慰剂组。整个研究包括双盲期（第0-12周）、揭盲期（第12-20周），以及16周的安全随访期。所有患者自筛选后，于第0、4、8、12周给药/给予安慰剂治疗，自第12周揭盲后，夫那奇珠单抗组患者在第16、20周额外接受两次治疗，在第20周完成最后一剂治疗后，继续随访16周至研究结束。

研究的主要终点为第12周银屑病面积和严重程度指数（PASI）较基线至少改善75%（PASI 75）的受试者比例。次要研究终点包括整个研究期间PASI较基线改变的平均值、研究各个时间点PASI不同程度改善的患者比例等。

图3. 夫那奇珠单抗治疗银屑病的Ⅱ期研究设计

接受夫那奇珠单抗治疗的患者，在第12周时达到PASI 75的患者比例分别为（40、80、160、240mg：56.8%、65.8%、81.6%、86.5%），均显著高于安慰剂组（5.4%）。

图4. 不同时间点各个组别达到PASI 75的患者比例

接受夫那奇珠单抗治疗的患者，第12周时的PASI平均响应率（相较基线PASI的改善程度，%）显著高于安慰剂组，且呈现剂量依赖性，直至36周，夫那奇珠单抗治疗组PASI得到改善的患者比例始终高于安慰剂组，且在第20周240mg剂量下达到最高。此外，接受夫那奇珠单抗治疗的患者，第12周时PASI 50、PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比例均显著高于安慰剂组。

图6. 第12周PASI 50、PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例

《中国银屑病诊疗指南（2023版）》指出，银屑病的所有治疗方法应以提高生命质量为标准，不仅应该有效，而且能够长期安全使用^[10]。在本研究中，安慰剂组与夫那奇珠单抗治疗组间的耐受性相似。在整个治疗周期内有108例患者发生不良事件（AEs）（72%），66例（44%）为治疗相关AEs；最常见的AE为上呼吸道感染（夫那奇珠单抗16.7%、安慰剂16.2%）、肝功异常（8.3%、8.1%）、高尿酸血症（7.3%、8.1%）、注射部位反应（6.0%、8.1%）。大部分AEs为轻中度，夫那奇珠单抗组和安慰剂组分别有1例（0.7%）、2例（5.4%）患者因AEs而停药。此外，夫那奇珠单抗组发生1例（0.7%）SAE，安慰剂组报告2例（5.4%）SAE，经判断，这3例SAE均与治疗不相关，未报告死亡事件。

夫那奇珠单抗治疗银屑病的Ⅱ期临床研究，初步展现出其在中重度银屑病患者中良好的治疗潜力及耐受性。此外，夫那奇珠单抗（240mg）治疗12周的疗效与已批准的IL-17A抑制剂在治疗中重度银屑病方面基本相当，但用药频率更低，仅需四周给药一次。因此，后续的Ⅲ期研究采用240mg的给药剂量进行更大样本量患者有效性和安全性的探索。

夫那奇珠单抗治疗银屑病的Ⅲ期研究（SHR1314-301研究）^[11]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估皮下注射夫那奇珠单抗治疗成人中重度斑块状银屑病的疗效和安全性。研究共纳入690例成人中重度斑块状银屑病患者，按照2：1的比例将患者随机分配至夫那奇珠单抗治疗组（N=461）或安慰剂组（N=229）。整个研究包括核心期（第0-12周）、维持期（第12-52周）以及安全随访期。

夫那奇珠单抗治疗组患者自筛选后，于第0、2、4周接受药物皮下注射（每次240mg），之后每4周给药1次，直至第48周；安慰剂组患者在前12周核心期接受同夫那奇珠单抗组对应频次的安慰剂治疗，于维持期更换为夫那奇珠单抗治疗（每2周给药1次-240mg，共3次给药，后每4周给药1次，直至第48周）。研究的主要终点为第12周达到PASI 90的受试者比例，以及第12周达到静态医师评估“皮损完全清除”或“近乎清除”（sPGA 0/1）的受试者比例。

图8. 52周内达到临床应答的患者比例（意向性分析）A.PASI 90；B.sPGA 0/1。缺失数据被视为无应答。

夫那奇珠单抗组第12周PASI 75应答率高达93.6%，显著高于安慰剂组。此外，夫那奇珠单抗组的第12周PASI 90应答率为76.8%，第12周sPGA 0/1应答率为71.8%，也显著高于安慰剂组。

《中国银屑病诊疗指南（2023版）》提出，“新时代银屑病治疗的新目标已经成为实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除(PASI 100或PASI 90)”的全新治疗目标^[10]。而夫那奇珠单抗组第12周PASI 100应答率可达36.6%，sPGA 0应答率可达38.2%，均显著高于安慰剂组。此外，在整个治疗期间，接受夫那奇珠单抗治疗患者的PASI 90及sPGA 0/1应答率可以维持至第52周。

安全性方面，在研究的前12周夫那奇珠单抗治疗组和安慰剂组的不良事件发生率未见显著差异（69.1% vs 71.6%），且在整个研究维持期未见新的安全性信号。因而整体上，夫那奇珠单抗具有良好的安全性表现，契合中国最新指南的“治疗安全性”目标要求^[10]。