Cell子刊：黄仕强/王雁玲/王红梅团队揭示乙酰辅酶A代谢维持组蛋白乙酰化以促进人胎盘滋养层干细胞的合体化

学术 2024-07-31 18:00 上海

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

哺乳动物妊娠期间，胎盘是保障母儿健康的重要器官；它起源于囊胚期滋养外胚层，发育至妊娠中期结构和功能基本成熟。孕期母亲和胎儿健康的决定因素之一在于二者之间营养物质的适当分配，胎盘作为母-胎之间的桥梁，在感知胎儿营养需求、协调母体营养供应以及自身营养输送能力等方面发挥关键作用。胎盘绒毛是执行该功能的重要功能单元，它主要由内层的单核细胞滋养层细胞（CTB）和外层的多核合体滋养层细胞（STB）组成；STB是通过CTB细胞融合（即合体化分化）形成的。STB位于胎盘外表面，直接与母血相接触，是母体营养物质转运到胎儿的关键部位，也是胎盘内分泌和感染抵御功能的重要执行者。

妊娠期间，胎盘和胎儿需要同步快速生长发育，故而适宜的胎盘-胎儿营养分配对确保母儿健康至关重要。而已有研究表明多种细胞中代谢产物对细胞分化发挥重要的调节作用。但目前关于胎盘CTB分化为STB的进程中，营养代谢模式如何改变、胎盘-胎儿间营养协调分配的调节机制是什么，均为悬而未决的科学问题。

2024年7月30日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院黄仕强团队、王雁玲团队和王红梅团队合作，在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Acetyl-CoA metabolism maintains histone acetylation for syncytialization of human placental trophoblast stem cells 的研究论文。

该研究揭示了人类未分化单核细胞滋养层细胞（CTB）以及人类滋养层干细胞（hTSC）与合体化多核合体滋养层细胞（STB）之间在糖脂代谢模式上的显著差异，并发现基础水平的糖酵解对于hTSC启动合体化分化必不可缺；其重要性体现在，糖酵解来源的乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）直接用于修饰合体化启动、内分泌和炎性反应等关键功能相关基因转录起始位点（TSS）的组蛋白，进而控制合体化进程；糖酵解受阻不仅持续损害hTSCs细胞的分化能力，还引发细胞的炎症反应。这些发现揭示了代谢编程与滋养层干细胞命运之间的交互调节机制，为解析胎盘-胎儿营养分配调控提供了关键的理论基础。

研究团队首先对孕早期人类胎盘的原代CTB和STB中糖代谢多个关键代谢酶进行检测，发现CTB中糖酵解及糖原代谢环节的关键代谢酶表达量显著高于STB，同时CTB中有较多的糖原累积。代谢组学分析表明，CTB中糖酵解代谢活跃，而STB中脂代谢和激素代谢更加活跃。hTSC体外合体化模型中的研究结果同样显示，hTSC中糖酵解关键酶表达量显著高于合体化4天（STB-D4）和合体化6天（STB-D6）的细胞。这些结果表明未分化的CTB和hTSC中糖酵解水平更为活跃。

基于上述细胞代谢模式，研究团队推测糖酵解抑制可能促进合体化进程。然而与预期相反，糖酵解上下游抑制剂（2-dg和oxamate）处理hTSC能够剂量依赖性地抑制合体化进程，而添加糖酵解通路中的关键代谢物（葡萄糖，丙酮酸和乙酸）能够在一定剂量范围内显著提升hTSC的合体化水平。补充乙酸（用于补充胞内乙酰CoA）还可有效挽救oxamate造成的hTSC合体化损伤。这些结果表明，虽然STB中糖酵解水平明显降低，但糖酵解途径及其产生的乙酰CoA对于hTSC的合体化分化进程必不可缺。

进一步地，研究团队利用转录组分析发现补充乙酸不仅能够挽救因oxamate造成的合体化启动和STB功能相关基因的表达异常，还能够改善因oxamate造成的细胞炎症反应。已知胞内乙酰CoA对于蛋白乙酰化、尤其是组蛋白乙酰化十分重要，研究团队在hTSC中发现乙酸提供的乙酰CoA能够有效恢复由oxamate造成的多个组蛋白（H3K9/18/27和H4K16）乙酰化水平下降的问题。深入的CUT&Tag-seq分析结果显示，在hTSC合体化过程中，乙酰CoA所“挽救”的乙酰化修饰组蛋白主要存在于合体化启动、内分泌和炎性反应等关键功能相关基因的TSS区，由此解析了糖酵解-乙酰辅酶A路径调控hTSC分化命运的表观遗传机制。最后，研究团队通过小鼠皮下hTSC移植模型发现，短暂的糖酵解缺乏能够持续影响hTSC在体内的分化和发育潜能。

综上所述，该研究详细描绘了人类滋养层干细胞分化过程中糖脂代谢的模式变化，并揭示了hTSC利用基础水平糖酵解产生乙酰CoA维持特定组蛋白的乙酰化，在调控细胞命运、感知营养、抵御炎症、增强内分泌等重要细胞功能中发挥关键的表观遗传调控作用。

这一研究提出了滋养层干细胞中代谢编程与细胞命运之间交互调节的新机制，为进一步揭示胎盘-胎儿营养分配机理奠定了基础，并为胎盘发育障碍相关疾病的代谢干预策略提供了科学数据支撑。

中国科学院动物研究所博士后蔚欣，博士后吴昊和博士生苏佳丽为该论文共同第一作者，中国科学院动物研究所黄仕强研究员、王雁玲研究员和王红梅研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00253-4

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