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1992年，FDA为应对HIV/AIDS流行而实施加速批准制度，使药物能够根据合理可能预测临床益处的替代终点获得批准。允许制药公司开始销售该药物，条件是他们必须进行验证性试验。自成立以来，该途径已帮助将近300种新药推向市场，其中许多用于治疗需求未得到满足的疾病。近期，辉瑞将其镰状细胞病治疗药物Oxbryta从全球市场撤下引起业内广泛关注，也引发了人们对该审评制度价值的担忧。本文总结了近年来五种已获得加速批准但后来退出市场的药物。Oxbryta是一种血红蛋白聚合抑制剂，于2019年11月获得加速批准，成为第一种专门针对镰状细胞病（SCD）根本原因的药物。通过增加血红蛋白对氧气的亲和力，从而抑制镰状血红蛋白聚合以及破坏红细胞镰状化。2019年11月， FDA加速批准Oxbryta用于治疗成人和12岁及以上儿童SCD患者。2021年12月，FDA将Oxbryta的适用人群扩大至4岁及以上SCD患者。自2019年首次获得批准以来，Oxbryta已在全球超过35个国家获批上市。该药物最初由GlobalBlood Therapeutics开发，该公司于2022年被辉瑞以54亿美元收购。据辉瑞财报，2023年Oxbryta的全球销售额为3.28亿美元。Oxbryta，也被称为Voxelotor，在欧洲药品管理局审查期间，一项涉及236名患者的试验中，治疗组有8人死亡，而安慰剂组有2人死亡；另一项针对腿部溃疡的研究中，88名患者中有8人死亡。2024年，辉瑞宣布自愿从目前已获批的市场中撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，还将停止所有正在进行的Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。辉瑞在一份声明中表示：“辉瑞的决定是基于临床数据，这些数据表明Oxbryta在SCD患者中的总体益处不再高于风险。数据表明，患者的血管闭塞危象和致命事件已失衡，需要进一步评估。”尽管Oxbryta撤市，但患者现在有了更多的治疗选择，包括FDA去年批准的两种基因疗法Lyfgenia和Casgevy。Aduhelm是近代历史上最具争议的批准之一，于2021年6月获得FDA批准，成为治疗阿尔茨海默病药物。在批准该药物时，外周和中枢神经系统药物咨询委员会强烈建议拒绝该药物，投票认为III期EMERGE和ENGAGE试验的证据不足以确定其疗效。2021年6月7日，根据可使用生物标志物替代治疗终点的加速批准原则，FDA不顾独立专家委员会的反对，加速批准Aduhelm上市，并表示该药物适用于所有阿尔兹海默病患者，而不仅仅是临床试验所包含的早期阿尔兹海默病患者。这导致一名FDA专家委员会成员辞职抗议。由于前述种种争议，该药上市后业绩惨淡。在商业化成绩不佳的情况下，继续进行临床研究是一种负担。且该试验预计到2026年才能初步完成，需要投入费用不菲。另一方面，阿尔兹海默病赛道“追兵将至”，迫使渤健不得不将有限的资源投入Leqembi。该药物于2023年7月成为第一个获得传统FDA批准的抗β淀粉样蛋白治疗药物。2024年1月，全权负责该药物营销的Biogen停止了所有开发和商业化活动，以便将资源集中在Leqembi上。 2023年10月2日，武田宣布，在经过了与FDA的讨论后，将与FDA合作，主动在美国撤回莫博赛替尼（EXKIVITY®，mobocertinib，中文商品名：安卫力）莫博赛替尼于2021年9月15日获FDA加速批准用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变阳性（EGFRex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2023年1月，莫博赛替尼获NMPA附条件批准上市。该产品获批上市基于的是EXKIVITY1/2期单臂试验。2021年ASCO上公布的数据显示，铂基化疗组（PPP）中位OS（总生存期）达到惊人的24个月。尽管取得了惊人的疗效，但单臂试验毕竟不够充分，还需要3期确证性试验Exclaim-2的验证。然而，Exkivity在Exclaim-2试验未能证实有效，该公司于2023年10月自愿将Exkivity退出市场。同样在肿瘤学领域，TG Therapeutics的Ukoniq遇到了与辉瑞的Oxbryta类似的命运。在2021年2月获得治疗淋巴瘤的加速批准途径后，FDA于2022年6月撤回了该批准，因为更新的数据显示接受磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗的患者的死亡风险可能增加。Ukoniq对边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的批准是基于II期UNITY-NHL试验的总体反应率数据。但在2022年2月，在评估Ukoniq在相关类型癌症中的临床数据显示“服用该药物的患者死亡风险可能增加”后，FDA启动了一项安全性调查，并最终撤回批准。另一种退出的PI3K抑制剂为吉利德科学的Zydellig。2014年获得加速批准，用于复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的三线治疗。在FL中，数据显示总体缓解率（ORR）为54%，在SLL中，ORR为58%，缓解持续时间DOR为11.9个月。从而支持该批准。2014年7月，Zydellig上市时携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年3月，Zydelig在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和调查。吉利德随后宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，表示不再寻求将Zydelig开发成血液肿瘤的一线疗法。2022年年1月14日，吉利德自愿撤回Zydelig治疗FL和SLL的适应症，这款药物基本等同于撤市。目前，PI3K抑制剂的安全性已成为美国FDA极为担忧的一类药物。出于安全考虑，美国FDA咨询委员会建议停止PI3K抑制剂的单臂临床研究。加速批准途径主要依赖于可以预测后续临床益处的生物标志物，验证性试验经常被推迟。有42%在加速批准后需要一年多的时间才开始，或者尚未开始。且这些后续研究很少及时完成导致具有“潜在有害影响”和“没有足够益处”的药物可以继续在市场上销售。Oxbrtya已上市近五年，而吉利德科学的Zydelig已为淋巴瘤患者提供七年多。相比之下，生物标志物是罕见遗传病领域的可靠替代终点，它们代表了疾病的根本原因。因此，可以证明生物标志物与疾病原因之间相关性的遗传病可能更适用于加速批准途径。Evolving FDA Accelerated Approval Pathway Suffers
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