近些年,阿尔茨海默病等痴呆症的研究与治疗虽然取得进展,包括:通过血液检测提早发现症状,干预治疗的药物已经获美国食品药品监管局批准等。即使如此,“靶向淀粉样蛋白的相关治疗思路”还时不时受到质疑。在这个背景下,不少研究团队还在寻找新的研究思路以寻求突破,或许挖掘独特个案背后的原因可能带来新线索。
妮基·舒尔泰克(Nikki Schultek)曾是辉瑞的医药代表,后转型成为研究人员,甚至还创立了名为“阿尔茨海默病病原菌组计划”(AlzPI)的研究联盟并担任执行董事。
根据AlzPI联盟的介绍,由脑部微生物引起的感染是导致痴呆症的主要原因,而且对于相当一部分患者而言,此类痴呆可以逆转——舒尔泰克自己就是个典型案例。
9年前,30岁出头、向来健康有活力的她突遭一系列令人衰弱的症状,包括认知和呼吸问题,以及心律失常;她还被检查出患有多发性硬化症。然而,经过3次脑部扫描和多次X光检查后,医院方面仍给不出明确的诊断和治疗方案。她回忆那时的状态,“就像生活在噩梦中”。
后来,舒尔泰克发现自己患有多种慢性感染,其中包括伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)细菌感染,这种病原体可导致莱姆病,并已悄悄侵入其大脑。借助抗生素,她恢复了健康,但伯氏疏螺旋体一旦进入大脑就很难根除,患者可能需要持续治疗以控制病情。
还有很多病人都像舒尔泰克一样,被证实因脑部微生物而患上神经系统疾病。
2023年11月,AlzPI联盟的研究团队于《阿尔茨海默病和痴呆症》(Alzheimer’s and Dementia)杂志发表论文,通过整理分析大量病例报告,得出“感染诱发痴呆”以及“抗感染可逆转痴呆”等结论。
一名70多岁男性此前确诊阿尔茨海默病,他的认知能力快速下降,一度失去开车的能力,甚至无法独自出门。医生从他脑脊液中抽取样本,结果发现他感染了新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。服用抗真菌药物两年后,患者竟又能开车了,还重返园丁岗位。
“可能有一半以上的病例是可治疗的”
舒尔泰克的合著者、爱丁堡大学传染病学教授理查德·莱特(Richard Lathe)表示,这些痴呆患者“偶然中被发现有各种各样的真菌、细菌或病毒感染”,当他们接受“抗真菌、抗病毒或抗生素治疗”后,痴呆症状就消失了。
莱特等人一直致力于探索大脑像肠道一样存在微生物群落的可能性——这是个未知而又具有无限医用潜力的领域。
“阿尔茨海默病患者遭遇各种感染的风险也更高”
过去人们普遍认为,大脑是人体最后的无菌堡垒。因为它有一个血脑屏障,微生物似乎太大,故而无法穿过它。但事实证明,微生物于大脑中繁衍生息。当然,大脑微生物组很难研究,因为我们不能把它当肠道那样来取样,也没法拿起拭子像擦拭阴道或鼻腔那样取样。
微生物感染与痴呆症相关的观点最早来自阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)和奥斯卡·菲舍尔(Oskar Fischer)。前者于1906年发现并用自己姓氏给阿尔茨海默病冠名;后者在一年后也获得相同发现。
莱特表示,两位前辈都怀疑微生物与痴呆有关,“但无法更进一步”。
已经证明,多重感染者有罹患阿尔茨海默病的风险;反过来,阿尔茨海默病患者遭遇各种感染的风险也更高。”
神秘的藻类相关物种和难拿的资助
莱特尚未正式见刊的论文《健康和疾病状态中大脑微生物组的惊人复杂性》(The Remarkable Complexity of the Brain Microbiome in Health and Disease)研究了无痴呆症者的大脑,并将其与阿尔茨海默病患者的大脑进行比较后发现,对照组大脑中的微生物物种多样性非常高,最丰富的是真菌、细菌,最常出现的病毒则是能引发呼吸道和胃肠道感染的腺病毒C型。相比之下,阿尔茨海默病患者大脑中往往存在某些物种过度生长的情况。
莱特表示,我们在许多(但非全部)患者大脑中发现了多种微生物,其中主要的细菌包括链球菌(Streptococcus)和葡萄球菌(Staphylococcus),常见的酵母菌则是念珠菌(Candida)和隐球菌(Cryptococcus)等。众所周知,这些微生物都会导致人体出现各种病症。此外,还有一种神秘的藻类相关物种,但它与人类健康的关系尚未得到深入研究。
上述论文于2023年完成并提交至一家期刊,期刊方面则希望在发表前对结果做独立确认。美国的3个研究中心一直继续着这方面研究。
贝勒医学院的哮喘专家戴维·科里(David Corry)不断采集脑样本并将其直接放到琼脂培养基上培养,结果看到了一些非常有趣的微生物。
费城骨科医学院的布莱恩·巴林(Brian Balin)认为,并非所有我们在人类病理学中看到的微生物都能在琼脂中生长,它们往往需要非常专用的“培养基”——最好在人类细胞中生长。于是,他干脆将脑样本接种到人类单核细胞(一种白细胞)上,结果看到了此前未见报道的其他生物。
另一方面,德雷塞尔大学医学院的加斯·埃利希(Garth Ehrlich)正使用一种复杂的基因扩增方法来确认大脑微生物的身份。
我们知道,肠道里存在各种有益或有害的微生物,健康而多样化的微生物群落能抵御潜在病原体。“那大脑中的情况也一样吗?”莱特问道,“我们还不清楚。只有开展更详细的分析后才能知道。”当然,根据目前所知,大脑里的多样性比不上肠道。此外,很多人依旧对这个领域持怀疑态度。
“你如果提交资助申请,可能会收到匿名评论:‘我不相信’或是‘这不可能’。直到眼下,此类研究要拿资助仍然是极度困难的。”
强免疫,防痴呆
虽然微生物存在于所有年龄段的大脑,但对于免疫力较弱的人群,如一岁以下婴儿和老年人而言,他们的大脑更易被病原体侵入,因为机体防御能力更弱,感染和炎症更易渗透到大脑周围。那么,我们可以做些什么来保持大脑微生物群落的健康呢?
卡介苗(又称BCG疫苗)最初用于预防结核病,也常作膀胱癌治疗用,能够刺激免疫系统。耶路撒冷的一个研究小组曾研究膀胱癌的幸存者,并比较了接受BCG治疗和未接受BCG 治疗的患者遭遇痴呆的可能性。结果表明,前者似乎获得了高达75%的针对阿尔茨海默病的保护率。曾有一份荟萃分析基于多项研究结果总结称,BCG的平均保护率为45%。
“我们列出了完整清单……白喉、肝炎、带状疱疹、流感、肺炎球菌以及伤寒疫苗。它们或多或少都能预防阿尔茨海默病,增强人体免疫系统!”
“微生物如何侵入头部和颈部的感觉系统并利用大脑”
舒尔泰克表示,现阶段,即使病患出现认知问题,临床医生也很少检测其脑部感染情况;而在开发出更先进的测试方法前,我们需要获取病人脑脊液(为大脑提供营养和清洁)来寻找脑部感染迹象。取液方法是腰椎穿刺,一种临床上常用的诊疗操作,存在一定风险和副作用,例如头痛,并且可能需要几天时间用于恢复。当然,对阿尔茨海默病患者来说,为了确定自己的病是否可逆可治而去冒个小风险是值得的。
AlzPI联盟的科学家最近发表论文探讨了“微生物如何侵入头部和颈部的感觉系统并利用大脑”。这个过程涉及可通过鼻腔进入的病毒和细菌,例如新冠病毒,以及通过口腔、眼睛和耳朵进入的微生物。随着阿尔茨海默病发展,受病菌侵袭的感官通常也会出问题。舒尔泰克指出:“有证据表明,部分原因可能是这些感染影响了嗅觉,也影响了大脑本身”。
越发清晰的一条微生物入脑途径是鼻腔。澳洲格里菲斯大学的科学家团队发现,小鼠可以被肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染,其大脑也可能因此出现类似阿尔茨海默病的病变。另一方面,良好的口腔健康必不可少。牙龈疾病长期以来都被认为与痴呆风险相关。某些微生物,例如像牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)这样的牙周细菌已被证明可能增加血脑屏障通透性——而这绝非好事。
The brain microbiome: could understanding it help prevent dementia?
本文转自:世界科学