新药临床研发常见问题-笔记

文摘健康 2024-07-12 18:01 湖北

20240607 CDE线上举办了“新药临床研发常见问题”培训，做了笔记如下：

一、背景

略

二、临床阶段常见问题

1. 现有数据能否支持开展I期临床试验

关注点：临床试验的安全性。需考虑下表中的几点

临床	药学	非临床
未满足的临床需求（目标适应症的流行病学特征；现有治疗方法及临床需求；试验药物的潜在临床优势及欲解决的临床需求）	是否具备开展临床试验的前期药学基础	作用机制和药效学研究证据是否支持开展拟定的临床试验
临床试验方案（关键设计是否有非临床的数据支持）		毒理学研究是否支持
风险控制措施是否充分（非临床动物毒性&同靶点药物毒性）		毒理学研究是否支持

案例：

·靶点：Nrf2激动剂

·申请开展首次人体试验

·申请的适应症：拟用于治疗IgA肾病、常染色体显性多囊肾病、Alport综合征、局灶节段性肾小球硬化、糖尿病肾脏疾病等慢性肾脏病及急性肾损伤引起的肾脏疾病。

评价：

·非临床安全范围小，过度激活存在致癌性风险，无法排除遗传毒性和致癌性风险

·拟定的适应症过于宽泛，非临床药效学试验不能说明其用于拟定适应症的药效学作用

·国外同靶点药物糖尿病肾病Ⅲ期试验由于试验药物的心血管风险而提前终止，存在蛋白尿升高、心血管事件风险等。

·非临床研究数据不支持

2. I期临床试验是否充分探索了药物的安全性和耐受性？

单剂量爬坡（SAD）：在较宽剂量范围内获得不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量比例特征、线性范围等

多剂量爬坡（MAD）：多次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量比例特征、线性范围、时间依赖性、蓄积程度等

为了更早和更好地了解暴露-效应关系，建议在SAD和MAD研究中尽可能考察药物在较宽剂量范围内的PK及 PD，为后续临床研究方案的选择提供依据。

从安全性考虑，MAD PK研究的最大预期暴露量通常不能超过已经完成的SAD PK研究的暴露量。

案例：

·化药I类，拟开展I期临床研究。

·I期研究在最高15 mg单次口服给药，5-10 mg和10-15mg 每日一次滴定多次口服给药，具有良好耐受性，PK特征表现为暴露量增加大于剂量增加比例，多次给药有蓄积。

·拟定的II期给药剂量为5-10-15mg、10-15-20mg每日一次滴定给药12周。

评价：

·II期剂量超过了I研究的最大剂量(20mg)

·II期方案滴定标准不明确，剂量下调、中止治疗标准不清晰。

·现有I期数据尚不能支持II期拟定给药方案。

3. 局部给药局部起效药物早期临床试验需关注的问题有哪些？

关注不同药物浓度、不同给药面积下的局部和全身暴露情况，以评估其局部给药能否到达靶部位、靶部位的药物剂量或浓度是否足以发挥其药理作用。

依据目标疾病病损面积大小，考虑设计足够给药面积下的耐受性和安全性研究。

系统暴露尚不明确，需开展系统药代动力学研究，评估可能带来的潜在安全性风险。

案例：

·某治疗银屑病的外用乳剂

·I期临床试验仅探索了0.5%在健康受试者的单次和多次(QD、 BID)给药的药代和安全耐受性

·II期探索了0.5%BID在患者的短期疗效和安全性

评价：

缺乏对不同药物浓度、不同给药面积的充分探索

4. I期临床试验方案是否可行？

·保障受试者安全

·参考I期临床试验、药代动力学等相关指导原则

·关注：受试者选择（如健康受试者是否有伦理学相关的考量）、起始剂量的选择(涉及非临床)、哨兵给药（全新药物）、剂量递增方案、最高剂量选择、多次给药方案、DLT观察时长、递增终止标准、PK和PD采样时间点设置、安全性评价指标(包括免疫原性)……

·I期剂量设置能够满足后续临床试验给药方案设计的需要

案例：

·非临床研究表明半衰期约为15~20天，剂量递增阶段安全性观察期仅设了10天

评价：

·可能不足以充分观察安全性

·在每次递增剂量前，是否获得足够的安全性等信息(如:观察持续时间、实验室检查数据、临床观察数据等)

·建议延长观察期，获得前一个剂量的初步PK和免疫原性等安全性评估后，再考虑进入下一个剂量

5. III期给药方案是否有充分的前期数据支持 ？

·是否进行充分暴露-效应关系分析(有效性和安全性两方面)

·给药频率和给药周期的探索是否充分

·前期数据支持程度和局限性

·能否确保临床试验受试者风险可控

案例：

某上市F药用于治疗糖尿病相关的慢性肾脏病

开展了5项探索性临床试验

A研究：Ib期研究是一项在823例2型糖尿病合并慢性肾脏病受试者中在ACEI或ARB标准治疗基础上评估F药与安慰剂相比的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究。主要终点是从基线至第90天的UACR变化。

8个治疗组：1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10mg、15 mg或20 mg OD、安慰剂。

7.5 mg、10 mg、15 mg和20 mg 组经安慰剂校正后的UACR分别降低21、25、33和38%，剂量依赖性降低。

B研究：Ib期在96例日本开展，在2型糖尿病合并慢性肾脏病受试者中进行，在设计和目的上与B研究相似，8个治疗组。研究结果与A研究相似。

III期临床试验剂量:10mg-20mg和20 mg，数据支持充分。

6. 临床药理研究是否充分 ？

·基于药物特性、适应症特点、临床需求等综合评估需开展的研究内容。

·需具体药物具体问题具体分析

确认性临床试验前，通常需获得临床耐受性、PK和/或PD、必要的群体PK、必要的药物-药物相互作用、物质平衡研究、食物影响研究、QT/QTc 间期延长临床研究、剂量-效应关系研究，这些将为III期给药方案、研究人群入选/排除标准提供支持。

7. 研究人群能否反映研究新药的目标适应症人群特点 ？

·是否明确定义了研究人群

·入选和排除标准能否反映研究新药的目标适应症人群特点

·临床试验能否提供目标适应症人群(包括受关注的亚组人群)的充分数据(性别、种族、年龄、体重、代谢的遗传学差异、风险因素、疾病严重性…)

案例：

·某1类化药，拟开展临床试验

·申请的适应症：活动性狼疮肾炎

·II/III期入选标准：肾脏活检证实为Ш 型狼疮肾炎患者

评价：根据国内外指南，活动性狼疮肾炎定义：肾脏组织活检证实为活动性、增殖性狼疮肾炎，III型或IV型，通常不包括III(C)、IVS(C)和IVG(C)型。拟定入选人群不能代表目标适应症人群的特点

8. 对照组的选择是否适当 ？

安慰剂对照	阳性对照	剂量-效应平行对照	外部对照 (包括历史对照)
控制除试验药物药理作用之外的所有对疾病实质和表现的潜在影响	通常是随机和双盲	可以确定剂量和有效性与不良反应之间的关系、证明药物的有效性	所有病人都暴露于试验药物，试验设计具有潜在的高效性，这对一些罕见疾病尤其重要
通过随机化的方法分配受试者，伴随着双盲	试验设计的关键问题：·证明两种治疗之间的差异 ·证明非劣效或等效	设立安慰剂组(零剂量组) 的优点 ·避免无法解释的研究 ·估计总的药物效果 ·减小样本量缺点： ·可以确定药物的有效性，但可能无法确定哪个剂量真正有效 ·各剂量组之间没有差异、没有安慰剂组为有效性提供证明，研究没有任何结果	缺点： ·不能采用盲法设计，存在偏倚 ·治疗分配不是随机化的，开始治疗时对照组与治疗组的可比性以及试验期间受试者的可比性得不到保证或者不能很好地进行评估 ·有过高估计治疗有效性的趋势
检测“绝对”有效性和安全性	非劣效性试验 ·解决试验检测灵敏度问题 ·活性对照治疗在所使用的剂量应该有确定的有效性
在尚无有效治疗的情况下合乎伦理要求	优效性试验 ·活性对照药物在最佳的给药剂量和给药方案下、用于合适的病人
被研究的疾病已有有效的治疗一般不宜用安慰剂对照	缺点 ·不能直接评价绝对作用的大小 ·难以定量描述安全性结果 ·样本量大

案例：

某国产1类上市新药B，用于适合局部治疗的成人轻至中度稳定性寻常型银屑病。

III期为安慰剂和阳性药对照

主要疗效终点：银屑病皮损面积与严重性评分下降75%(PASI75)的受试者比例及研究者总体评价(PGA)降到0(消退)或1(基本消退)的受试者比例。

III期临床试验疗效结果

疗效指标	B药（N=344）	安慰剂组（N=173）	卡泊三醇组(N=169 )
PASI75应答率	50%**	14%	37%*
PGA应答率	66%*	34%	64%*

案例：

国内外同步批准的1类新药 A，批准用于中重度特应性皮炎

研究设计：随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组

III期研究队列：A药 100 mg 组，A药 200 mg 组，Dupilumab组，安慰剂组

优势分析：当研究药物与安慰剂药物比较，显示研究药物无效的时候，这个试验设计可以区分是研究药物本身无效，还是这个试验设计缺乏检验效能，因为阳性对照可以提供试验（灵敏度）检验效能的内部证据。同时，多种对照设计所获得的数据有利于优化药物的获益-风险评估的决策，也能为说明书的用法用量提供更多信息。

9. 确证性临床试验的有效性终点的选择是否恰当？

·研究终点是选择用于评估药物效应的反应变量(主要终点、次要终点、探索性终点)

·主要终点应能够提供与研究主要目的相关的具有临床相关性和有说服力的证据(ICH E9)

·终点对于目标人群有意义，考虑患者观点(具体，如何确定，时间点)

终点指标的选择：

（1）终点指标与临床结局的相关性

能用于评估或预测患者重要临床结局

（2）选择可直接衡量患者的生存、功能或症状的主要疗效终点

延长生存期、治愈/改善疾病、延缓疾病进展。改善功能或生活质量、缓解症状、预防疾病

（3）选择替代终点

应说明替代终点和临床结局的关系以及预测临床获益的能力和依据。

替代终点应能预测临床结局

案例-临床结局终点

某D药批准用于治疗慢性肾脏病

临床指南中，慢性肾脏病的治疗目的是减慢肾小球滤过率下降的速率、延迟终末期肾病和主要并发症的发生。

主要终点指标

至首次出现以下复合终点中任一项的时间:

(1)eGFR 持续下降≥50%

(2)出现ESRD，维持eGFR<15 mL/min/1.73m²、慢性透析治疗、或接受肾移植

(3)CV死亡

(4)肾脏死亡

案例-替代终点

慢性丙型肝炎(主要疗效终点)

·SVR24(第24周持续病毒学应答)与临床结局(例如发生肝细胞癌症、肝脏事件、纤维化和全因死亡)改善之间具有相关性。

·SVR24作为经过验证的HCV疾病进展替代终点。

·后续多项 peg-INF治疗方案的临床试验和无INF的直接作用抗病毒药物联合治疗方案临床试验都证明SVR12和SVR24具有高度的一致性。

评价：

·SVR12可以作为替代终点

10. 设计时是否考虑了减少偏倚的方法？

·随机化——减少偏倚

·伴发事件（由于不良事件或缺乏疗效终止治疗）——可能带来偏倚

·盲法（单盲、双盲、开放）——减少偏倚

·中期结果——可能带来偏倚

·观察性研究（治疗组间基线的可比性、相关预后因素、终点的确定）

11. MRCT中国地区样本量是多少？

建议参考ICH E17的要求

关注：

·建议申请人慎重评估中国受试者的样本量能否证明中国人群和总体人群之间的疗效一致性

·同时获得充分的中国人群安全性数据

·应确保能够支持在总体人群安全性和有效性评价的基础上，结合种族因素影响的数据分析，能够基于中国患者获益-风险评估作出决策

12. 已经完成了I、II、III期临床试验，现有数据能否支持上市？

关注：

药学——质量可控

非临床——是否足够

早期临床试验——是否能充分表征临床药理学特征，PK,PD, 剂量-暴露-效应关系明确，剂量选择是否有充分依据

验证性临床试验——拟定适应症的临床需求，关键性临床试验是否支持本品拟定适应人群的有效性和安全性，国际多中心临床试验中中国亚组的数据是否与全球数据结果一致，获益-风险评估

案例：

·全球同步研发同步申报上市的I类新药，治疗慢性心力衰竭，完成28项I期研究，3项II期研究，1项III期研究

·在约8000例慢性心衰患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、事件驱动Ⅲ期研究，中位随访时间约为22个月。该研究达到了CV死亡和HF事件主要终点统计学显著性(HR:0.92; 95%CI:0.86，0.99; p=0.0252)。

评估：

·慢性心衰患者的获益较小，95%置信区间的上限接近1(0.99)。

·药物暴露量增加会增加心肌缺血和 HF 的风险

·III期研究使用了PK 指导剂量滴定，因此评估与长期、过度暴露药物相关的临床风险的数据非常有限

·说明书拟定的用法用量(没有PK指导的情况下按计划、强制滴定的给药)不能确保药物的安全使用

·心房颤动或扑动患者 CV 死亡的潜在风险增加

·现有数据不能证明获益大于风险，不支持上市

三、结语

·鼓励围绕临床迫切需求领域开展新药临床研发

·临床研发应整体规划、逐步推进

·基于科学和前期研究证据进行临床试验设计，是新药安全有效性评价的重要保障

·基于前期研究证据制定的良好风险控制计划是确保受试者安全的重要前提

·鼓励在临床研发关键节点与监管机构进行沟通，以确保有效推进科学研发进程

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可星标

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RA日拱一卒

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