ICH M3(R2) 支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究及问答-笔记

文摘健康 2024-07-19 18:01 湖北

20240705 CDE线上举办了“ ICH M3(R2) 支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究及问答”培训，做了笔记如下：

一、概述

体现ICH三方共识：支持不同临床开发阶段的非临床安全性试验的类型、期限、实施时间

适用于药物开发常见情况，属于一般性指导原则特殊情况case by case

阐述非临床安全性试验必要性及与人体临床试验实施的关系

1. 非临床安全性评价目的：

·表征毒性反应的性质(剂量/暴露-反应关系、可逆性)

·发现毒性靶器官

·估算FIH 的起始剂量及剂量范围

·提示临床需要关注的潜在不良反应

·确定潜在不良反应的临床监测指标

抗肿瘤药物参考ICH S9 相关要求

生物制品参考ICH S6确定合适的非临床研究

ICH M3(R2)仅对实施时间提出指导意见

2. 各个阶段所需的非临床试验

（1）靶点/先导化合筛选阶段——支持先导药物选择

·主要药效学试验(体外和体内)

·次要药效学试验(靶点轮流筛选)

·体外遗传毒性筛选[Ames]

·体外安全药理学筛选

·基于安全担忧的毒性筛选试验

·剂量探索及剂量限制毒性试验

（2）临床前开发——支持早期FIH及POC

·体外代谢及蛋白结合率

·安全药理学试验（核心组合）

·单次/重复给药毒性试验（2种动物，2-4周）及伴随TK

·遗传毒性筛选（标准组合）

·光毒性的初步评估（光吸收）

·和/或初步的生殖毒性试验

（3）临床I/II期——支持大规模临床（II/III）

·分布、代谢和排泄试验

·更长期限的重复给药毒性试验

·生殖毒性试验

·致癌性的剂量探索试验

·非注射部位的局部耐受性（若需要）

·代谢产物的非临床试验（若需要）

·附加的免疫毒性试验（若需要）

·光毒性试验（若需要）

·依赖性试验（若需要）

·联合给药毒性试验（若需要）

·毒性机制研究（若需要）

（4）临床III期——支持上市

·更长期限的重复给药毒性试验

·生殖毒性试验（III段）

·致癌性试验（大鼠和小鼠）

3. 药效学试验

·主要药效学：研究与药物预期治疗目标相关的作用和/或作用机制

·次要药效学：研究与药物预期治疗目标不相关的作用和/或作用机制（研究脱靶作用，对于药物的风险评价有重要意义）

通常在药物发现阶段完成（non-GLP），有助于非临床和临床试验剂量选择及安全性评价。

4. 安全药理学试验

ICH S7A 人用药品安全药理学试验指导原则

ICH S7B 人用药品延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价指导原则

研究药物在治疗剂量及以上暴露水平对主要生理机能的影响

核心组合试验(对心血管、CNS及呼吸系统的影响)※应在FIH前完成

补充和追加的安全药理学试验(若需要)可在后期临床开发中完成

可将体内试验结合到一般毒性试验中，应与独立的安全药理学试验同样严谨

案例：

化药小分子，拟用于慢性乙型肝炎

心血管系统和呼吸系统安全药理学研究伴随在食蟹猴4周毒性试验中

心电图(ECG)、血压、呼吸和神经学检查及体温采集时间点：试验前2次、首次和末次给药后约2.5-5.5小时1次，恢复期最后一周采集1次数据

各项指标均采用单一时间点设计，心电图检查点不在Cmax附近(Tmax为0.5-2.0 h)

评价：试验设计来看，没有体现安全性指标连续监测的特点，也没有考虑药物的药代动力学特征。所以无法提示药物对潜在重要器官系统的不良影响。

5. 非临床PK和TK

ICH S3A Q&As 毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评估

ICH S3B 药物代谢动力学(药代动力学)重复给药的组织分布研究指导原则

在FIH前应获得：

>动物和人体的体外代谢、血浆蛋白结合率

>毒性试验所用动物的全身暴露数据

（动物和人体的体外药代产物分析，对于确定敏感动物种属，具有提示意义）

在大规模或长期临床试验(一般III期)前应获得：

>进一步的动物药代信息(如吸收、分布、代谢和排泄)

>与潜在药物-药物相互作用(DDI)有关的信息（这些信息用来整体评价动物与人体的代谢产物的差异，为动物研究与临床研究建立更好的相关性具有重要意义）

>代谢产物的非临床研究信息(若需要)

6. 代谢产物的非临床研究

（1）需要对代谢产物进行非临床评价的情况：

-人体代谢产物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%;且

-人体中暴露量水平明显超过(≥2倍)毒理学试验中的最大暴露量

※ 但没有毒性的担忧的代谢产物(如大多数谷胱甘肽结合物)除外

-每日给药量<10mg，当药物代谢产物所占更大比例时，才可能需要对该代谢产物进行非临床评价

人体特有代谢产物(case by case)

（2）需要在以下(1种动物种属)非临床试验中证明代谢产物达到充分暴露

-重复给药毒性试验

-致癌性试验(若无需致癌性试验时，为体内微核试验)

-胚胎-胎仔发育毒性试验

7. 单次给药毒性试验

-急性毒性信息有助于预测人体药物过量的后果，应在III期前获得

-评价急性毒性的试验不应以致死为目标

-急性毒性信息可从剂量递增试验和为确定MTD而进行的剂量探索试验(Non-GLP)中获得

-从其他试验中急性毒性信息已获得，可不再单独进行单次给药毒性试验

8. 重复给药毒性试验

ICH S4动物慢性毒性试验的期限(啮齿类和非啮齿类)

支持临床试验的重复给药毒性试验的推荐期限

临床试验最长期限	支持临床试验的重复给药毒性试验的推荐的最短期限
	啮齿类动物	非啮齿类动物
≤ 2周	2周	2周
2周~6个月	同临床试验	同临床试验
>6个月	6个月	9个月

案例：

受试物2为单克隆抗体，拟用于某种罕见性疾病，申报一项I/II期临床研究

临床试验方案：每3天给药1次或每周给药2次，给药周期为8周

食解猴重复给药毒性试验，每周1次，连续4周(共5次)

评价：重复给药毒性试验给药期限不支持临床试验方案

扩展的单次给药毒性试验可支持单次给药I期临床试验适用于：新冠中和抗体、放射性诊断药物

扩展的单次给药毒性试验

啮齿类给药后(15只/性别/组)

非啮齿类(5只/性别/组)

药后第2天和第14天剖检

终点指标应涵盖血液学、血液生化学、大体剖检和组织病理学检查

重复给药毒性试验(2)

支持上市的重复给药毒性试验的推荐期限

临床拟用期限	啮齿类动物	非啮齿类动物
≤ 2周	1个月	1个月
2周~1个月	3个月	3个月
1个月~3个月	6个月	6个月
>3 个月	6个月	9个月

在少数情况下，推荐的药物用法在2周~3个月之间，但大量的临床经验提示病人可能超出推荐用法而广泛、长期用药(如焦虑、季节性变应性鼻炎、疼痛)，此时重复给药毒性试验的期限应与临床用药超过3个月的推荐期限相当。

9. 一般毒性试验的高剂量选择

目的：充分暴露临床相关的潜在毒性反应

适用于任何临床开发阶段的一般毒性试验

高剂量可以选择：

-最大耐受剂量(MTD)

-暴露饱和剂量

-最大可行剂量(MFD)

最大可行剂量(MFD)≠ 最大剂量

MFD：是指在毒性试验中尽力达到最大暴露的剂量

-限制剂量(1000 或2000mg/kg/天)

-50倍临床暴露量(AUC or Cmax)

在美国，为支持III期临床试验，应50倍临床暴露量作为高剂量，应至少在一种动物种属中确定剂量限制性毒性。

·50倍临床暴露量(仅适用于小分子)：是指预期人体治疗剂量下暴露量的50倍；

·预期人体治疗剂量：一般是指II/III期临床试验所用最高剂量，而不是I期临床试验的最高给药剂量(通常会超过预期治疗剂量)；

·暴露量：一般以平均AUC值计算，特殊情况下(如预期毒性为急性反应)，也可用平均Cmax计算

·适用范围：适用任何旨在产生全身暴露的药物(包括透皮制剂)

旨在产生全身作用的吸入药物，高剂量应50´AUC、10´肺部估算沉积量

旨在产生局部作用的吸入药物，高剂量应10´AUC、50´肺部估算沉积量

10. 毒性反应的可逆性评价

非临床试验中出现具有潜在临床不良影响的严重毒性时，应评价可逆性。

可逆性性评价可基于可逆性试验（通常是设置恢复期）或科学评估

科学评估（相对复杂的论证过程）：

·病理性损害的范围和严重程度

·受影响的器官系统的再生能力

·对导致此反应的其它药物的认识

设置恢复期（这是更可靠的方法）：

·在临床相关暴露水平(≤10X临床暴露量)出现严重毒性

·只有在人体病理生理学的晚期才可监测到毒性，且预期会出现器官功能的显著降低(在这种情况下，即使在>10倍临床暴露量时，应考虑进行可逆性评估)

11. 遗传毒性试验

ICH S2(R1) 人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则

阶段性要求

单次临床给药试验：完成基因突变试验(Ames)

多次给药临床试验：还需完成在哺乳动物系统中进行的检测染色体损伤试验

II期临床试验前：完成标准组合的遗传毒性试验

如出现阳性试验结果，应对结果进行评价，并很可能需要进行追加试验，以确定人体继续给药是否合适

绝大部分申请通常在首次人体临床试验前完成遗传毒性标准组合试验，用于支持药物的后续开发，避免遗传毒性的风险。

12. 致癌性试验

ICH S1A 药物致癌性试验必要性指导原则

ICH S1B(R1)药物致癌性试验(2022年)

ICH S1C(R1)药物致癌性试验的剂量选择

参照ICH S1A确定是否需要进行致癌性试验。若需要致癌性试验，一般在上市前完成。

·只有在明显致癌性风险担忧的情况下，才要求在临床试验前完成

·仅仅是长的临床试验期限，并不属于明显的担忧

·对于某些严重疾病的药物，为加快其开发和上市，致癌性试验可在上市后完成

13. 生殖毒性试验

ICH S5(R3)人用药物生殖与发育毒性检测(2020年)

针对不同的临床用药人群，应在适当的时候进行生殖毒性

男性/有生育能力的妇女(生育力风险)

1/Ⅱ期临床试验：无需生育力毒性试验（前提：在至少2周的重复给药毒性试验中对雄性/雌性生殖器官进行全面的组织病理学评价，采用性成熟动物）

大规模或长期临床试验(III期)前完成雄性/雌性生育力试验

女性受试者(生殖风险和胚胎/胎儿发育风险)

·无生育可能的妇女(绝育或绝经后)：在已完成的重复给药毒性试验中包括了对雌性生殖器官的评价

·妊娠妇女：需完成各项生殖毒性试验(I/II/III段)和遗传毒性标准组合试验

·有生育可能的妇女(WOCBP)：对胚胎-胎儿的非预期暴露有担忧，需进行风险表征并降至最小化

支持入组WOCBP的非临床研究策略:

进行生殖毒性试验以表征药物的生殖毒性风险，并采取适当的防控措施；

未进行生殖毒性试验，但在临床试验过程中采取严格避孕措施以控制风险；适用的情况包括：

>短期(如2周)的早期临床试验

>疾病在女性中高发、不纳入WOCBP无法有效达到临床试验的目的

>基于药物作用机制、类型、胚胎暴露程度、动物生殖毒性试验难度(如单克隆抗体)

在两种动物种属中进行初步生殖毒性试验，可纳入WOCBP(小于150人)进行短期(≤3个月)的临床试验，并在临床试验中采取严格避孕措施。

围产期生殖毒性试验应在申请上市时提交。

严格的避孕措施包括：

·进行妊娠检测(如测定ß-HCG)或仅在证实月经期后进入临床试验

·采取高效的避孕措施

·试验期间加强妊娠检测和受试者教育，确保在药物暴露期间能够依从这些措施

·基于已知的生殖毒性相关信息起草知情通知书，或告知药物对胚胎或胎儿存在未知风险

初步胚胎-胎仔发育毒性试验：

·每组至少6只母体动物

·母体动物在器官形成期给药

·终点指标包括胎仔存活率、体重、外观和内脏检查

·符合高质量的科学标准或GLP

14. 局部耐受性试验

·治疗途径的临床给药：一般不推荐单独开展，通常会整合在重复给药毒性试验中

·非治疗途径的临床给药：可在一种动物种属中进行单次给药局部耐受性试验

采用制剂终产品：进行药物刺激性、过敏性和溶血性试验

15. 免疫毒性试验

ICH S8 人用药物免疫毒性研究

应在标准的毒性试验中评估潜在免疫毒性(ICHS8)：血液学改变(白细胞总数及分类)；血清球蛋白水平及白球比；免疫器官重量/组织病理学改变；与给药相关的肿瘤/感染等。

基于证据权重(毒理学结果、药理学性质、患者人群、药物处置、临床观察指征等)分析，如需要附加免疫毒性试验，应在大规模患者人群用药(III期)前完成:

>T细胞依赖的抗体反应(TDAR)

>免疫表型分析

>NK细胞活性试验

>宿主抵抗力试验

>巨噬细胞/中性粒细胞功能试验

>迟发性过敏反应

16. 光毒性试验

ICH S10 药物光安全性评价指导原则

光毒性试验的必要性和实施时间考虑因素：

>分子的光化学特征(光吸收和光稳定性)

>相关化学结构化合物的潜在光毒性信息

>组织分布(皮肤、眼、黑色素结合率)

>提示具有光毒性的非临床/临床结果

光毒性风险评价和控制策略

（1）渐进性的评价方法

>初步的光毒性潜力评价(基于光化学性质和药理/化学类别)

>后续完成药物在皮肤和眼组织中的分布

>若需要，在大量受试者(III期)给药前进行光毒性评价

（2）在非临床或临床试验中进行光毒性的直接评价

17. 可产生CNS活性的药物均应考虑是否进行依赖性评价

FIH前获得：非临床潜在依赖性的早期指征

·确定作用持续时间的PK/PD特征

·与具有依赖性的药物的化学结构相似性

·受体结合特征

·非临床体内试验中的行为学/临床体征

若显示出与已知依赖性模式相关的信号，或具有作用于CNS的新机制，应在III期前完成非临床依赖性试验

非临床依赖性试验(参考地区性指导原则):

·药物辨别试验

·自身给药试验

·药物戒断试验(可整合到重复给药毒性试验中)

当啮齿类动物的代谢产物和药物活性靶点与人体一致时，应采用啮齿类动物；

只有当有明确证据证明啮齿类动物不能预测人体依赖性、而非人灵长类可以时，才采用非人灵长类动物；

非临床依赖性试验的高剂量的血药浓度应为临床治疗剂量血药浓度的若干倍。

18. 联合给药毒性试验

ICH M3(R2)中“联合用药”的适用范围：

·组合包装产品

·复方制剂

·说明书中推荐与某一特定药物联合用药，且联合用药的临床信息很少

在标准用药的基础治疗使用新药，不属于上述联合用药的范围，无需联合用药毒性试验(除非有特殊安全性担忧)。

可能的联合用药情况：

·两个或两个以上的晚期阶段化合物(已有大量临床应用经验，即III期或上市后的化合物)

·一个或多个晚期阶段化合物与一个或多个早期阶段化合物(仅有有限临床应用经验，即II期或II期前的化合物)

·一个以上的早期阶段化合物

是否需要联合用药毒性试验的考虑要素-----是否有安全性担忧?

·单药的开发阶段(早期or 晚期?)

·单药已确定的安全性特征和药理学特征(靶器官、安全范围/暴露倍数)

·联合用药的临床经验

·拟开展临床试验的适应症(严重程度)、规模和期限

·对人体潜在不良反应的监测能力和风险最小化的控制措施

仅仅是药代动力学相互作用的担忧，可通过降低剂量或进行临床药代动力学DD1试验解决

ICH M3(R2)推荐的几种无需开展联合用药毒性试验的情况：

·足够的联合用药临床经验的两个晚期阶段化合物(无明显的毒性担忧)

·无充分联合用药经验、但无明显毒性担忧的两个晚期阶段化合物小样本短期(最长为3个月的II期)临床试验

·有临床用药经验的早期阶段化合物和晚期阶段化合物不超过1个月的概念验证试验(无明显的毒性担忧，且不超过单药临床应用经验的期限)

·药物拟开发适应症为危及生命或严重疾病、且目前尚缺乏有效治疗手段，联合用药是标准临床实践的情况，如治疗晚期癌症、肺结核和HIV的产品(且临床相关条件下无特殊安全性担忧)

联合给药毒性试验设计

·持续时间：与临床试验持续时间相同，最长90天(可支持上市)

·动物种属:一般仅限于单个相关动物种属(发现非预期毒性，可能需要附加研究)

·试验终点：应包含用于评价已知毒性(可通过各化合物已知的药理学、毒理学、PK特征及已有临床数据预测)相加和协同作用的终点，及一般毒性试验的标准终点。

·试验剂量:应适当以阐明任何已确定的引起担忧的原因，或提供与临床有关的暴露界限(如，当用两种早期药物进行试验时)

案例：

·受试物A是一种靶向IL-36R单抗，受试物B是一种靶向IL-17A单抗

·均处于临床早期阶段(仅有有限临床应用经验的化合物，即II期或II期临床试验之前)

·申报一项二者联合用药的II期临床试验

评价：二者未进行联合用药毒性试验，不能充分说明毒性相加或协同的担忧。

19. 幼龄动物毒性试验

ICH S11 支持儿科药物开发的非临床安全性评价

支持儿科人群的临床试验所需要的信息：以往成人用药的安全性数据通常是最相关的信息

儿科人群临床前应获得以下非临床安全性数据：

·合适给药期限的成年动物重复给药毒性试验

·安全药理学核心组合试验

·遗传毒性标准组合试验

·与儿童患者人群的年龄和性别相关的生殖毒性试验

需要幼龄动物毒性试验的情况：

只有在已有的动物数据和人体安全性数据被认为不足以支持儿科临床试验时，才考虑进行幼龄动物毒性试验

受试者的年龄和临床试验期限(有担忧的发育阶段占给药/暴露时间的比例)是最重要的考虑因素

·在儿童患者中进行短期的PK试验(1~3次)通常不需要幼龄动物毒性试验

·对于需要幼龄动物毒性试验的长期儿科临床试验，需要在临床试验前完成幼龄动物毒性试验

·某些情况下，可选择合适年龄和种属的动物进行幼龄动物长期毒性试验(犬12个月/啮齿类6个月)

FIH的起始剂量估算

应对所有相关的非临床数据进行估算：

·药理学的剂量反应特征

·药理/毒理学特征

·药代动力学

·在最合适的动物种属中进行的非临床安全性试验确定的NOAEL可提供最重要的信息

·具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导(如MABEL或PAD)

·为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量

二、小结

·ICH M3 主要解决支持药物临床试验和上市所需要的非临床安全性试验(类型、期限及实施时间)

·属于一般性指导原则，特殊情况下应采用case by case的方法

·生物制品应参考ICH S6确定合适的非临床安全性试验，ICH M3(R2)仅对实施时间提出指导意见

·抗肿瘤药物应参考ICH S9

·具体试验的设计和实施，请参考相应的ICH S系列指导原则

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可星标

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RA日拱一卒

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