药物免疫毒性非临床研究技术指导原则解读-笔记
文摘
健康
2024-07-16 18:00
湖北
20240607 CDE线上举办了“药物免疫毒性非临床研究技术指导原则解读”培训，做了笔记如下：
药物免疫毒性：非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。注意：无论药物是否以免疫调节为目的，都应对其免疫毒性进行评价。
一般原则：基于证据权重分析（WoE）的评价策略分阶段逐步开展。药物免疫毒性非临床安全性研究一般应该在GLP认证机构下开展，如因特殊原因无法满足的，应最大限度的遵循GLP。
·一般性调研（药物的结构、靶点表达模式、药物作用机制、同类药物数据等）·体外或离体试验（采用人/动物细胞、组织器官等进行体外或离体试验，获得靶向和非靶向免疫效应信息）·体内毒性研究（采用相关动物种属对药物进行体内毒性试验）药物的结构、靶点表达模式、药理作用及机制、药物暴露器官或组织、拟定适应症、给药方案、目标用药人群、临床研究信息、同类药物的数据、常规的一般毒性试验信息中与免疫毒性相关的信息基于上述，综合进行证据权重分析，以确定是否有免疫毒性方面的担忧。如果初步评估结果提示没有免疫毒性风险，可不进行附加免疫毒性研究，但申请人需提供合理性依据。如果提示药物有潜在的免疫毒性，则需进行附加免疫毒性研究。免疫细胞数量和比例检测：单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、DC细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞功能和免疫活性物质检测：免疫细胞活性、ADCC、CDC、细胞因子、补体等免疫系统整体功能性检测：TDAR、宿主抵抗力试验等具体选择哪些指标和方法，应根据药物作用机制、靶点特点以及初步结果提供的信息来确定，也就是说，没有规定的套路，而是申请人根据对药物的充分认识，科学合理的开展试验。为了提高研发效率，减少动物使用，尽早揭示相关风险，为临床试验制定风险控制计划提供支持，对于具有潜在免疫毒性风险的药物，建议将某些附加免疫相关指标的检测整合进早期的毒理学试验中。根据附加免疫毒性研究结果，评估进一步免疫毒性研究的必要性。如果提示可能存在免疫毒性风险，但无法提供充足的数据进行合理的风险获益决策，则进一步的免疫毒性研究，可为风险获益提供更充分的信息。实际上，很多申请人已将免疫毒性研究整合进早期的重复给药毒性试验中。·主要作用机制：特异性结合CD47，阻断其与细胞膜SIRPα的相互作用，从而诱导巨细胞吞噬癌细胞。·在临床试验前就将部分附加免疫毒性研究考察指标整合在食蟹猴4周重复给药毒性试验中·细胞因子检测:IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α和IFN-γ·结果:各剂量组可见CD3+CD8+T细胞比例升高，CD20+B细胞和CD16+NK细胞比例降低，恢复期未见明显恢复。各剂量组首次给药后2h可见IL-6升高，部分动物第4次给药后可见IL-6轻微升高。以上提示在临床试验期间，应关注相关免疫毒性风险，做好风险管控计划，确保受试者安全。·主要作用机制：激活IL-15信号通路，诱导肿瘤微环境中CD8+T细胞和NK细胞增殖·在食蟹猴13周重复给药毒性试验中，设置了附加免疫毒性研究考察指标·免疫表型分析：总T细胞、辅助型T细胞、毒性T细胞、γδT细胞、naive T&Tcm、Tem、Teff、Treg；上述各T细胞相应的增殖细胞；T细胞活化；总自然杀伤细胞、CD16+自然杀伤细胞、 CD16-自然杀伤细胞；上述各自然杀伤细胞相应的增殖细胞·细胞因子检测：IL-4、IL-2、IL-6、IL-10、IL-5、IL-13、TNF-α和IFN-γ·免疫球蛋白和补体分析：C3c、C4、lgG、lgA和lgM·结果：各剂量组可见与供试品相关的免疫表型参数的可逆性和剂量依赖性的降低/升高，中高剂量组可见IL-5、IL-6 和IFN-轻微至轻度升高案例中说明申请人的考察指标，是充分考察了药物本身的特点。
如免疫抑制来源于药理作用的放大，且药理学试验和/或一般毒理学试验中观察到的效应/反应可以直接预测其在人体的反应时，则不需要附加的免疫毒性研究如免疫抑制作用特征不明确，或不能明确免疫系统受影响的特定部分/功能，应考虑开展附加的免疫毒性研究，评估药物对整体免疫应答功能和/或关键免疫细胞的影响。免疫抑制可能引起致癌性风险（主要与慢性潜伏病感染有关、肿瘤免疫监视受到干扰也可能导致致癌风险增加）风险评估包括：药物和药物靶点的相关属性、对免疫细胞亚群的影响、药物促进肿瘤生长和转移的潜力，重点关注以上信息与人体的相关性。此外，还应考虑药物对肿瘤免疫监视的关键免疫组分的影响。对于小分子，还应关注药物对免疫系统预期作用不相关的药物特异性毒性(如脱靶作用)。对于更具靶向性的免疫系统调节小分子药物，如果未产生广泛严重(profound)的免疫抑制（指免疫抑制作用的范围广、程度深、可能影响到机体整体免疫功能或肿瘤免疫监视功能），则可能需要一项或多项啮齿动物致癌性试验，来评价其致癌性风险。广泛严重的免疫抑制，可能会增加机会性感染风险，可考虑开展宿主抵抗力试验等附加研究，以提供更多信息。免疫增强表现为积极的免疫应答作用上调，具有增强免疫系统活性的药物，一般通过直接刺激免疫相关信号通路，或通过抑制激活免疫相关调节因子等间接作用激发免疫系统的活性，可能引起免疫毒性。根据作用机制、靶点分子的细胞分布、在关键细胞(如T细胞、DC细胞)介导直接免疫增强的潜力等相关信息选择合适的检测指标。由于人和动物的免疫系统、免疫应答存在差异，所以非临床动物种属可能无法充分暴露药物的潜在免疫毒性风险，因此，预期可能激活免疫应答的药物，在动物体内免疫毒性研究的基础上，通常需要开展相关体外免疫毒性试验。对于具有免疫增强风险的药物，其起始剂量应基于MABEL或药理学活性剂量来估算。采用MABEL法拟定起始剂量时，在开展临床试验前，应获得一系列药理学试验数据，如RO/靶点结合作用（RO=[C]/KD+[C], 20%-80%靶点结合作用和/或RO）；体外药理活性作用（T细胞增殖/激活作用，靶细胞裂解或凋亡，对受体或信号通路的作用）；细胞因子释放（未被刺激的人源细胞或全血等）；Fc效应作用（ADCC，ADCP，CDC 增加输液相关反应/细胞因子释放）；体内药理活性作用（小鼠移植瘤模型数据，动物疾病模型，生物标志物或其他药效指标）；PK/PD(剂量/暴露量-效应曲线)对于全身过敏反应，目前尚无公认的标准非临床研究方法。但仍可尝试基于作用机制设计科学合理的试验，如评价药物介导的类过敏反应:补体激活或肥大细胞 嗜碱性粒细胞激活试验当药物具有潜在免疫毒性，对正在发育的免疫系统产生不良影响，且现有数据不足以进行风险-获益评估，应提供附加数据，以评估这个风险。如果药物在子代中具有足够暴露时，可在生殖毒性试验(如PPND或ePPND)中对免疫系统发育毒性进行评价；当PPND/ePPND试验不能充分暴露免疫发育风险时，可能需要幼龄动物直接给药的毒性研究。具体可参考ICH S5和ICH S11。对于适用于ICH S9的抗肿瘤药物，一般不需要开展围产期和幼龄动物试验。除附录中推荐的研究方法外，附加免疫毒性研究可根据药物作用性质和免疫毒性风险采用其他研究方法。应选择已经广泛使用且被证明对已知免疫反应(增强或抑制)有足够敏感性和特异性的免疫毒性研究方法。·一般应在药物应用于大规模人群(通常为III期临床试验)之前，根据评价需求完成充分的附加免疫毒性研究。·评估后需要开展附加免疫毒性研究的药物，建议采用整合策略，尽早在一般毒理学试验中增加免疫相关指标检测。·免疫增强/激发类药物，在临床试验开展前进行体外细胞因子释放试验等研究。·基于证据权重分析(WoE)的评价策略分阶段逐步开展药物免疫毒性非临床研究的原则·附加研究时，应根据药物作用机制、靶点特点、免疫毒性潜力选择合适的检测指标，开展相应的毒性研究·评估后需要开展附加免疫毒性研究的药物，建议采用整合策略，尽早在一般毒理学试验中增加免疫相关指标检测·对于药物免疫毒性的评价应从整体考虑，包括药物作用机制非临床试验结果与人体的相关性、药物在人体中的暴露程度及使用周期、临床用药人群、疾病状态、伴随用药等·评价免疫失衡导致感染、肿瘤发生、自身免疫疾病等诸多方面仍有局限，鼓励探索除本指导原则外的其他方法、模型对药物潜在免疫毒性进行评估。
