化学药及生物制品临床试验技术要求基本考虑-笔记

文摘健康 2024-07-18 18:01 湖北

20240705 CDE线上举办了“化学药及生物制品临床试验技术要求基本考虑”培训，做了笔记如下：

一、要点

鼓励药物创新的监管体系；

临床价值为导向的整体研发策略；

新药临床试验设计的科学考虑；

临床研发关键节点沟通交流

二、以临床价值为导向的整体研发策略

立足未满足的临床需求，以临床价值为导向进行新药研发。

关键考虑：

1. 未被满足的临床需求是什么?

·目标适应症是否定位于未被满足的临床需求？它的紧迫程度如何？应该从以下几个方面进行综合考量：疾病特征（比如严重程度、转归、预后）；流行病学（如发病率等）；治疗现状（比如是目前无药可治，还是无法治愈，还是可以缓解症状，但无法延缓进展，目前治疗药物有无局限性，有无亟待解决的安全性问题，是不是这个适应症中还有部分人群无药可用等）；新药研发现状

·适应症名称应该规范表述(中风?急性缺血性卒中?)随着临床诊疗的发展，疾病诊断的名称可能会发生变化，这点要注意。

·预防/治疗?

2. 新药临床价值体现在哪里?

·增加疗效

>无药→有药：如LAM是首个乙肝核苷类治疗药物；

>提出新的治疗目标(改善症状/功能/生存)：乙肝长期治疗抑制病毒→功能性治愈；

>提高疗效：LAM五年耐药率70%→TDF 0；

·改善安全性：TDF（疗效好，但有肾毒性、肝毒性）→TAF（改善安全性，进一步增加适用人群）；HIV药方案→两药方案;

·增加依从性：给药间隔延长，HIV抗病毒药物每日一次→半年一次

3. 如何解决临床需求?

·作用机制明确、合理吗 ?

·是否已有同靶点、同机制药物获批用于该适应症 ?

·对于全新作用机制，非临床作用机制和药效学研究是否支持?

三、整体研发策略的考虑要点

制定整体研发计划（前期数据支持后期设计、环环相扣、依据充分）

1. 适应症人群相关考虑

·拟开发多个适应症吗?研发先后顺序如何?同样的I期研究数据可否支持进入不同适应症I1、III期研究?

如周围神经病理性疼痛领域：可结合疾病特点、新药机制、临床需求的急迫程度与研发难易考虑拟开发的适应症和研发顺序：由于剂量范围相似，通常健康人I期数据可支持进入不同适应症的II期；因病因、病理机制、病程等不同，某一具体适应症(如带状疱疹神经痛)的Ⅲ期数据无法支持其他适应症(如糖尿病周围神经痛)的安全有效性。

·拟针对同一适应症的多个目标人群进行开发吗?可否放在一个III期研究中 ?

流感抗病毒药物：无并发症的单纯性流感、并发症高风险人群、重症流感、流感的预防需分别开展确证性研究

针对某种多重耐药菌的抗菌药物：对于多重耐药菌引起的不同部位的严重感染，单一感染部位很难收集足够的样本量，可考虑将不同部位的感染患者放在同一个Ш期中

·是罕见病适应症吗?

2. 选定适应症人群后的考虑要点

· 进入儿科人群研发的时机?(鼓励和推进)

成人儿童都是患病人群，且儿童青少年患者需求较为急迫：特应性皮炎/流感等，首个Ⅲ期可考虑纳入青少年患者（即≥12岁），前期应开展必要的研究(非临床、临床药理学等)支持青少年和儿童的剂量选择；

儿童是主要的患病/研发目标人群：呼吸道合胞病毒的治疗和预防，主要患病人群是低龄儿童（≤5岁），在成人PK、概念验证和安全性(100例)得到证明的前提下鼓励早期进入儿童人群研发。

· 其他特殊人群研发计划(结合机制和疾病特征)

老年人、肝肾功能损伤患者、孕妇及哺乳期妇女等

·是否涉及两个或多个新药联用?

乙肝功能性治愈往往需要两种或以上新药联用，联合用药需由前期数据支持，新的联合用药方案需要申报IND

·是否有共同研发的生物标志物、诊断试剂

丁肝：主要疗效指标 HDV RNA，目前国内外均无已获批上市的检测试剂，新药获批上市前，HDV RNA诊断试剂应已上市。

3. I期临床试验

耐受性研究：

首次人体研究，SAD+MAD，剂量爬坡，寻找可耐受的剂量范围

健康受试者/患者(不同适应症不同)

安全性信息

PK、PD研究

单次、多次给药的PK研究

物料平衡研究

PK/PD研究，初步探索药物的量效关系

寻找作用机制或临床有效性的相关证据(生物标志物)

概念验证研究(Ib)

单药短期治疗

初步探索在目标患者人群中的有效性

其他I期研究(在临床研发合适阶段开展)

药物相互作用（DDI）研究

肝肾功能不全者药代研究

群体药代动力学研究

4. I期临床试验关注要点

·现有数据能否支持开展I期临床试验?

-药学方面：具备开展临床试验的药学研究基础

-非临床方面：

作用机制研究和药效学研究是否支持用于目标人群

毒理学数据是否支持进入临床研发

体内外药效学和毒理学研究是否支持I期临床试验设计(首次人体研究起始剂量、最大剂量MAD给药频次和周期，受试人群，风险控制计划等)

-临床方面：

递交的临床试验方案是否科学合理可行

风险控制计划是否全面、有针对性

I期临床试验方案是否可行?

·首次人体研究--保障受试者安全;

·参考I期临床试验、首次人体研究、药代动力学等相关指导原则;

·剂量爬坡研究关注点:受试者(健康人?患者?)哨兵受试者、起始剂量、剂量递增方案、最高剂量、剂量选择依据(非临床数据、安全性和有效性、能够覆盖后续临床试验剂量)、MAD剂量组及给药频次和给药周期、剂量递增终止标准、PK和PD采样时间点、PD指标、观察周期、安全性评价指标(包括免疫原性)…

案例

某新药，非临床研究表明，血浆半衰期约为1天，但与靶器官结合后起效时间可持续数月，剂量爬坡及概念验证研究观察期设置1周。

评价：

·不足以充分观察其安全性;概念验证研究中不足以充分评估其药效学

·建议延长观察期，获得前一个剂量的完整PK、安全性及PD数据后，再考虑进入下一个剂量

5. II期临床试验

研究目的和主要内容：

·探索剂量-暴露量-效应关系

·探索合适的目标人群、结合定量药理学研究进一步细化目标人群;

·探索合适的给药方案(剂量、给药频次、给药周期、联合治疗);

·验证新的疗效评价指标(如新的量表)

·探索安全性和有效性

试验设计：

·不同给药方案的对比--探索合适的给药方案;

·不同亚组人群中进行分析--探索合适的目标人群;

·疗程/观察周期可相对较短

6. II期临床试验关注要点

新型临床试验设计的应用

·近年来，在探索研究阶段选择新型临床试验设计增多，主要是主方案设计(篮式、伞式、平台设计，能在更短的时间内更高效地回答更多的问题)、II/III 期适应性无缝(可能缩短研发周期)等。

·关注: 设计阶段，应与中心进行沟通交流，尤其是II/III期无缝设计及确证性临床试验，沟通可一定程度上避免及减少新型临床试验设计的复杂性带来的风险。

案例:

1、乙肝功能性治愈需要多药联合的治疗方案，哪些机制药物联用可能获得更好的疗效目前尚无定论。某乙肝功能性治愈IIa期研究方案，采用平台设计，设置多个试验组，将不同机制的联合用药方案纳入同一研究中，以高效的筛选潜在疗效更佳的组合方案。

2、新冠大流行期间，WHO主导主方案设计，纳入不同的试验药物，共用安慰剂对照组，以期最短时间内筛选出应对该新发突发传染病的有效治疗药物，满足急迫的临床用药和疫情防控需求。

7. III期临床试验

试验目的和试验内容

·确证在不同目标人群中的有效性和安全性

·确定剂量-暴露量-效应关系

·确定给药方案

·确定目标人群

·确定在特殊人群(如儿童、老年人等)中的有效性和安全性

已有数据能否支持开展III期临床试验及其设计?

·药学(临床试验通知书里在III期前需完成的药学研究是否都完成)及非临床研究(儿科人群、长周期给药、联合用药等)是否支持?

·临床药理研究是否充分?

·给药方案探索(剂量、频率、疗程)是否充分?

·是否有充分的依据支持目标人群的选择?

·前期数据的局限性

·能否确保临床试验受试者风险可控

相关问题：

·前期研究数据能否支持进入Ⅲ期 ?

·前期数据如何支持III期给药方案(剂量、频次食物)和目标人群?

·前期数据是否支持进入儿童研究?

·前期数据如何支持儿童人群剂量选择 ?

8. III期临床试验设计要点

原则

√参考相关适应症药物临床试验技术指导原则

√基于药物自身前期数据及临床定位进行设计

√适当借鉴国内同类同靶点药物的设计经验

要点：试验名称；试验目的；设计方法；入排标准；给药方案及依据，包括对照药；合并用药、禁止合并用药；疗效指标及其检测和评价方法；安全性指标；药代指标及采血点(如有)；试验周期；统计分析计划；风险控制计划

总体设计及对照药选择

A安慰剂对照

·通常为随机、双盲;

·用于检测“绝对”有效性和安全性

·无有效治疗药物时选择安慰剂对照

·有已获批上市的疗效确证药物的情况下，当已有药物疗效有限且个体差异较大、安慰剂效应高、拟适应症疾病严重程度较低、接受安慰剂风险低、主要疗效指标为主观指标等，不推荐阳性对照的非劣效设计，仍推荐安慰剂对照或包括安慰剂在内的三组设计

·部分适应症需考虑有临床意义的界值问题

B阳性对照

·通常为随机、双盲;

·不能明确“绝对”有效性和安全性;

·对照药应为确证安全有效的且获批上市的临床一线推荐药物；

·分非劣效设计和优效性设计，应设置合理的界值

C外部对照（包括延迟启动设计、历史对照）

·除延迟启动设计外，往往为单组研究;

·对样本量要求较低

·不能采用盲法设计，存在偏倚:

·非随机，试验组与外部对照的可比性无法得到保证;

·对一些尚无有效治疗、存在急迫需求的罕见病新药研发尤其重要

9. 总体设计及对照药选择

案例思考:

（1）某适应症新药，5年前进入Ⅲ期，对照药选择当时的临床一线用药(但该对照药疗效有限)，进行非劣效设计。现申报上市。随着新药研发进展，目前临床一线用药已发生变化，现有治疗药物疗效方面明显优于原对照药。未予批准。

（2）致盲性眼底疾病适应症，先前新药(阿柏西普等)临床试验采用激光治疗(当时的标准治疗)作为对照，在确证有效药物获批上市之后，考虑到疾病预后差可致盲，为更好的体现新药的临床价值，其后新药(如法瑞西单抗)确证性研究改为阳性药物对照。

同一适应症的新药临床研发过程中，试验设计和对照药的选择不是一成不变的，临床研发过程中要关注拟适应症领域治疗手段的革新，试验设计应能够体现新药的临床价值，满足患者当下未被解决的临床需求。

10. 目标研究人群

√目标人群选择是否有前期数据支持?

·基于疾病特征和药物作用机制，明确目标人群;

案例：流感病毒入侵靶细胞，完成复制后再从感染细胞中释放，再进入未感染细胞，完成在人体内的播散。某抗病毒药物机制研究显示，可阻断新形成的病毒从感染细胞中释放，对已复制的病毒和已被感染的细胞无清除作用。即适合应用于疾病早期、病毒尚未在人体内大量复制、播散时，但其Ⅲ期研究拟纳入病程≤7天的患者，不合适。(单纯性流感适应症通常入选病程<48 h的患者)

·前期研究数据提示的可能最大获益的人群，作为I期研究的目标人群；

案例:目前，HBSAg≥100IU/ml的乙肝患者难以实现功能治愈。某新药，II期研究纳入基线HBSAg 100-3000IU/ml人群，结果分析发现100-1500IU/ml患者的功能性治愈率更高，III期研究在基线100-1500IU/ml人群中进行主要疗效指标分析。

√入排标准能否反映新药目标适应症的人群特征?

·通过入排标准明确定义研究人群；

·研究人群对目标适应症的代表性如何：性别、种族、年龄、体重、诊断、疾病严重程度、病程、风险因素等

11. 给药方案的确定及依据

·应基于自身前期研究数据

·充分的剂量-暴露-效应关系分析(有效性和安全性两方面);

·剂量、频次、疗程探索及依据应充分;

·在前期探索剂量范围内，以确保安全性;

·前期数据局限性

案例

某抗病毒新药X，与已获批用于同适应症的新药Y机制靶点相同，直接选择Y药的II、III期研究及获批上市剂量进行II、III期研究，前期未进行充分的目标人群的(特别是不同年龄、体重等)剂量-暴露-效应探索和分析。

处理：建议进一步探索和分析不同年龄及体重患者中剂量-暴露-效应，为Ш期研究剂量选择提供依据。

同机制靶点药物获批，证明该靶点机制用于拟适应症合理可行。

盲目简化前期研究，直接“借用”剂量，存在安全有效性和研发失败风险。

12. 主要疗效指标及其分析方法、评估时间

定义：

·主要疗效指标是能够就试验的主要目的提供与临床最有关的且可信的证据的变量(ICH E9)；

·主要疗效指标应结合新药的定位和治疗目标，选择可直接衡量患者生存功能或症状改善的指标;

替代终点：

·临床结局是“硬终点”，直接反映新药临床获益，可能可行性有限、观察周期过长;

·替代终点，通常可行性更好，指标应能够预测临床结局和临床获益；

分析方法：

·确定主要疗效指标后，应明确其分析方法(如症状较基线改善，是改善多少，还是到什么程度)和评估时间;

关注：

·应参考各适应症相关临床试验技术指导原则中对终点的推荐。

√临床终点的变化

银屑病适应症III期主要疗效指标，先前采用PASI75(银屑病面积和严重程度指数较基线改善75%的患者比例)，随着新药研发的进展和新药疗效的提高，已有新药采用标准更高的主要疗效指标如PASI90开展III期研究。

√替代终点的验证过程

慢性病毒性肝炎的临床结局事件通常为肝硬化、肝癌、死亡，若以此作为终点,试验周期可能需要十余年，不具可行性。

1、乙肝：52周肝脏组织学应答(拉米夫定,可相对直接反映临床结局，需进行肝穿)→ 48周病毒学抑制率(恩替卡韦)【减轻受试者痛苦，增加依从性和可行性】

2、丙肝：SVR24(停止治疗后24周持续病毒学应答)→SVR12【缩短观察周期，加快上市进程】

3、丁肝：推荐HDV RNA抑制作为替代终点，但尚未确立病毒学终点与临床结局和获益间的关系，因此上市后应收集临床结局终点数据作为长期随访数据，并将数据递交监管机构【关系尚待确立】

临床终点和替代终点不是一成不变的。

替代终点的确立需要多年、多个新药的研究数据作为支持，也有赖于医学研究进展情况。

四、临床研发关键节点沟通交流

◆Pre-IND沟通交流会议

√递交数据

·药学、非临床研究数据

·临床研究计划、I期临床试验方案、风险控制计划等

√涉及专业:

·药学、非临床、临床药理、临床

√讨论问题

·药学、非临床研究数据是否支持进入临床?

·前期数据是否支持适应症选择?

·风险是否可控 ?

·研发计划和递交方案是否科学合理可行?

◆2期试验结束后会议(EOP2)

√递交数据

·药学(关注临床批件中需Ⅲ期前完成的研究)、非临床(支持儿童等特殊人群、长周期给药、联合用药等的数据)

·前期临床研究数据(I期、II期、pop-PK等)

·III期临床研究计划及方案、风险控制计划等

√涉及专业:

·药学、非临床、临床药理、统计、临床

√讨论问题:

·药学、非临床研究数据是否支持进入III期?

·前期临床药理研究是否充分?还需要额外的研究吗?

·探索研究是否充分 ?

·III期临床试验方案设计是否科学合理可行、有前期数据作为支持?

五、结语

·以临床价值为导向进行新药研发

·临床研发应整体规划、逐步推进

·质量源于设计，基于前期研究数据进行临床试验设计，确保科学合理可行

·临床研发过程中鼓励关键节点与监管机构高效高质量沟通，推动研发进程

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可星标

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RA日拱一卒

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