药物临床试验适应性设计指导原则（试行）-笔记
文摘
健康
2024-07-24 18:00
湖北
20240705 CDE线上举办了“药物临床试验适应性设计指导原则（试行）”培训，做了笔记如下：- 1. 适应性设计定义：按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。
试验数据进行累积>>>对试验的部分关键信息进行评价>>>按照计划对试验设计是否进行调整>>>试验继续进行·具有伦理方面的优势（如提前终止无效、安全性有问题的药物）·同时处理多种试验药物和多种疾病等（如适应症主方案设计）这是预先就设定的计划，根据获得的新的数据，不断的学习的过程，而不是因试验设计本身有缺陷而极可能导致试验失败所做的临时补救。
（1） 适用性：是否适合采用适应性设计；不是用于解决试验开始时设计上的错误；考虑因素：修改类型、数据、验证的假设，决策方法、实施条件等；能否带来预期试验效率的增加、试验质量的提高，实施是否极大困难；主要基于需解决的特殊问题。（2） 合理性：试验的整体I类错误率能否得到控制，能否确保试验结果的可信度、可解释性和说服力；相应合理的统计方法控制整体I类错误率；调整前后数据合并的合理性，合并后疗效估计的可解释性；疗效估计及置信区间是否在预期的范围内（3） 完整性：是否能够控制住试验操作所引入的偏倚；按照预先设定的计划对方案进行调整、保持期中分析结果的盲态；期中分析由独立的数据监查委员会及其申办者以外的独立统计支持团队完成；有效的防火墙以防止期中分析结果外泄而造成可能的操作偏倚。（4） 可行性：适应性修改能否在实际中实施；计划采用适应性设计之前，需要考虑多个因素：能够保障试验的合理性和完整性、有充裕的时间进行适应性修改和开展后续试验的操作、期中数据收集和数据清理可以快速完成，以便按预定计划完成期中分析和调整等。
成组序贯设计、样本量重估、适应性无缝剂量选择的设计、适应性富集设计、两阶段适应性设计、适应性主方案设计、多重适应性设计。方案中预先计划进行一次或多次期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验的决策时间节点：基于日历时间，基于累积数据的占比（发生目标事件的比例），需要考虑数据的成熟度如果期中分析存在以优效性终止试验的可能，那么时间点的选择应考虑期中分析时的数据是否充分，以及随访时间是否足够，以便评估是否可以提供可靠的疗效估计和安全性评估的结果，当然也包括重要的次要终点以及一些重要的亚组结果的估计。如果期中分析是为了验证药物的安全性或无效性，则应侧重于如何最大程度的保护受试者。如果期中分析至少有1次优效性分析，并且有提前终止试验的可能，那应调整分析的I类错误率，以将总体的I类错误率控制在预先设定的水平。依据预先设定的期中分析计划，利用累积的试验数据重新计算样本量，以保证最终的统计检验效能能达到预先设定的目标，或修改后的目标，并同时能够控制I类错误率。通常初始样本量的估计取决于效应量，主要终点的变异度，试验随访的时间，受试者的脱落率等诸多因素。而这些，常常基于以往的研究数据，多数情况下，试验设计阶段样本量所估的试验参数信息不够充分，可能会导致样本量估算的不够准确，适应性设计中的样本量的重新估计就是此类问题的有效解决方法。样本量重新估计的方法可以分为盲态方法和非盲态方法。盲态方法是指期中分析时，不使用实际分组的信息，或者未做任何涉及组间比较的分析。非盲态则刚好相反。采用非盲方法需要科学慎重考虑。如果有比较可靠的前期数据，非盲态样本量重新估计是否有必要，采用非盲态样本量重估所付出的代价与初始设计时略微放大样本量相比，是否有利；期中分析能否很快的完成，等等，应基于试验本身的特点，仔细考虑各种因素，以做出合适的决策。II期试验(第1阶段)结束时做剂量选择，并将所选剂量用于III期(第2阶段)以验证其有效性优点：缩短时间间隔、减少总样本量、缩短试验时长、减少试验费用等-如果对试验药物了解甚少，慎用适应性无缝剂量选择的设计-替代终点(II期)与主要终点(III期)关联性不高时，会带来很大的不确定性根据期中分析结果，按预先设定的标准对目标人群进行适应性调整，以决定试验后续阶段的目标人群。试验后续阶段，可能是在全人群中进行试验，或者仅仅入组亚组人群。目标人群选择标准：基于疾病特征、预后生物标志物或预测生物标志物等注意事项：需充分了解亚群的药效，要有对应的诊断方法(全新的预测生物标志物)主方案试验：患者特定特征(如疾病、组织学类型、分子标记物)为标志--添加一个或多个新的子方案，提前结束一个或多个子方案
-不同申办者对适应性设计的理解和应用不一致:是否预先设定、多次样本量调整、一类错误率的控制考虑、调整类型等；-不同治疗领域使用适应性设计存在差异:肿瘤vs非肿瘤-对于适应性临床试验有比较强的需求:减少成本、加速研发、提高试验成功率等；·随机、双臂、开放、多中心III期研究，主要终点：IRC评估的PFS·人群：XXX肿瘤，1:1分层随机，N=500，分为试验组和对照组--计划在观察到事件数的50%时进行第一次期中分析，按照Mehta and
Pocock(2011)方法进行样本量和事件数的调整第一次期中分析后，如果IDMC建议样本量增加，将在原计划的80%事件数时进行第二次期中分析。第二次期中分析将允许因为有效而提前停止研究。如果第一次期中分析后，事件数和样本量没有增加，将不再执行第二次期中分析。基于Mehta and
Pocock(2011)进行样本量重估之后，再进行有效性期中分析，是否会增大总体一类错误概率?·Mehta and
Pocock(2011)仅证明了在希望区间内进行样本量重估之后，基于Za进行最终分析不会增大一类错误概率。·样本量增加&后续有效性提前终止，逻辑合理性存疑（样本量增加，说明疗效没有预先设定那么好，那又有效性提前终止，说明疗效又非常好，矛盾）·未充分探索最优试验方案的选择(比如：未比较SSR样本量重估与GSD重组序贯哪个更合适)·未预先设定样本量重估所采用的统计学方法，或者设定不够明确，或者不正确(例如:未预先设定样本量重估的时点、样本量调整规则、I类错误控制方法、Nmax等)·样本量重估方案设定不合逻辑(例如：样本量重估之后，再进行因有效性提前终止的期中分析)·时间点设定不合理(例如：过早进行样本量重估，导致无法准确估计治疗效果)·对于双终点/双人群的研究，基于其中一个终点/人群进行SSR，再等比放大到双终点/全人群，可能存在I类错误膨胀的问题·因样本量重估破坏试验的完整性(例如：可以倒推期中分析时的effect size，样本量调整的区间太窄)，执行中，操作不够规范严谨(例如:盲态和非盲态团队/文档的设定不够规范严谨)等一项II/III期适应性设计的多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的试验，旨在评估不同给药剂量的试验药治疗某疾病的有效性和安全性。本研究包含两个阶段，第一阶段旨在初步评估不同剂量试验药的有效性及安全性，推荐安全且有效的最佳剂量进入第二阶段研究。第二阶段研究旨在确认第一阶段推荐剂量的有效性及安全性。·该研究两阶段数据主要疗效指标结果差异较大，第一阶段和第二阶段40mg剂量组相较安慰剂组，接受试验药后主要疗效指标结果较基线变化的最小二乘均数差分别为-0.17和-1.29；第一阶段和第二阶段80mg剂量组相较安慰剂组，接受试验药后主要疗效指标结果较基线变化的最小二乘均数差分别为0.07和-1.39。·40mg和80mg组与安慰剂组相比，第一阶段组间检验的P值均大于0.5，第二阶段的组间检验P值均小于0.0001，第二阶段疗效明显优于第一阶段。·“如果对试验药物了解甚少，一般应慎重选择采用适应性II/III期无缝剂量选择的设计”·“如果适应性设计需要合并调整前后的数据，那么需要考虑数据合并的合理性(包括前后数据的差异以及合并方法等)”·执行中，相关的操作不够规范严谨(例如：盲态和非盲态团队/文档的设定不够规范严谨)·未充分探索最优试验方案的选择，比如操作无缝or推断无缝·鼓励实践应用，但需充分评估适应性设计的应用条件：适用、合理、完整、可行·调整计划应在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定·建议与监管机构进行沟通，尤其是新颖的，复杂的或极其困难的适应性设计·递交的资料应包含重要的用来支持采用适应性设计的文献和数据
