生物制品受理审查基本要求及常见问题-笔记
文摘
健康
2024-07-10 18:00
湖北
20240607 CDE线上举办了“生物制品受理审查基本要求及常见问题”培训，做了笔记如下：
一、生物制品注册基本情况介绍
生物制品定义：是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。（三个要素缺一不可，用于判断一个药物是否按照生物制品来申报）二、生物制品临床/上市申请受理审查基本要求及常见问题
同一药物不同适应症应分别提交注册申请（生物类似药除外），同一适应症涉及多个临床试验方案的申请，需在申请表其他特别申明事项中简要说明。A多肽类产品需根据工艺判断所属管理分类。如果是按化学合成而来的，是按化药来管理的。C 申请优先审评、附条件批准的，应经沟通交流确认纳入程序后，方可在申请表中勾选D 按生物类似药思路研发的境内外均未获批的适应症按2.2类进行申报E 涉及儿童用药的品种，由申请人在药品注册申请表中“其他事项”条目下备注（可备注多项）：申请儿童专用药、申请新增儿童应用（适应症和用法用量）、本品属于鼓励研发申报儿童药品清单（写明批次和编号）F：通用名称核定：未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。G：对于商品名称，应在上市许可申请时提出，应符合《关于进一步规范药品名称管理的通知》[2006]99号的要求H：一规格一表：生物制品注射剂不同包装形式/给药装置，按不同规格分别填写，如西林瓶和预充式注射器，笔芯和预填充注射笔，单剂量预充式自动注射器和单剂量预充式安全注射器等。细胞治疗、基因治疗产品的规格通常以目标剂量或最低剂量进行描述。C． 对于需要核定通用名的申请未在申请表中第5项勾选相应的选项D． 申请表中法人、企业名称、生产地址信息与证明文件不一致说明函主要是对于本次申请关键信息的概括与说明，药品注册分类及分类依据应在说明函中予以明确。1.3.7对于预防用生物制品，应提交疫苗生物安全及环境影响评价 境外未上市的疫苗，应提交境外药品管理机构出具的允许该疫苗临床试验证明文件（如有）或其他相应证明文件、公证认证文书及中文译文。 血液制品涉及的单采血浆站应符合国家卫生行政管理部门颁布的《单采血浆站质量管理规范》的要求，应提供《单采血浆许可证》。 治疗用生物制品3.3类生物类似药上市申请，应按照《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（2021年第89号）的要求提交专利声明。 其他类别临床/上市申请，应提供申请的药物或使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。 疫苗临床试验主要负责机构应提供三级医疗机构或省级以上疾病预防控制机构相关资质证明文件。 已申请沟通交流的，应就沟通交流回复意见进行逐项答复。 《国家药监局药审中心关于发布<药物研发与技术审评沟通交流管理办法>的通告》中规定的原则上应沟通的情形(首次新药临床试验申请前，预防用和治疗用生物制品上市许可申请前)如申请人认为无需沟通，可在申报资料中对无需沟通理由作出说明并承诺自担风险。 应在提出上市许可申请时，提供完成品种增项的《药品生产许可证》，自行生产，分类码应包含As，且具备相应品种信息。申请人委托其他生产企业生产的，申请人《药品生产许可证》分类码应包含Bs，且具备相应生产范围，生产地址应包含受托生产企业的生产地址。 疫苗，应为自行生产，超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国家药品监督管理局批准。 血液制品、医疗用毒性药品(注射用A型肉毒毒素)不在委托生产的范畴内。 受托生产企业，分类码包含Cs，以文字内容标注相应受托生产范围。 临床试验申请:应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。 上市申请(境外生产药品):生产厂和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。A.说明函中未按要求详细说明注册分类的依据（应对同类产品境内外上市情况、适应症研发情况进行详细阐述，结合注册分类定义，得出最终结论），或注册分类不符合相应的定义。B.生物类似药上市许可申请未按照要求提供专利声明(或专利声明中参照药信息错误)，或者其他类别产品未提供状态说明或未提供不侵权声明，或没有声明风险自担的内容。C.拟使用商品名的品种仅提供了商标查询单，或商标注册证明未提供授权使用书。D.已在原辅包平台登记的辅料、包材未提供授权书 。F.境内生产生物制品的上市许可申请，生产许可证无相应生产范围及分类码。对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应部分提交药学研究资料，对于不适用的项目，可注明“不适用”例如，关键原材料中的质粒和病毒载体的药学研究资料，可参照CTD格式和内容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”部分提交完整的药学研究资料。临床试验申请，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录;上市许可申请，提供关键临床代表性批次和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录以及检验报告。非临床试验报告整理应符合《药品注册申报资料格式体例与整理规范》相关要求。临床试验报告应符合相关指导原则要求（ICH E3），临床研究报告标题页应提供药品注册申请人(签字及盖章)主要或协调研究者(签字)、负责或协调研究单位名称、统计学负责人(签字)和统计单位名称及ICH E3要求的其它信息；临床研究报告附录II中应提供申办方医学专员签名。对于预防用生物制品，境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应当至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。已获准开展的临床试验期间或已批准上市的治疗用生物制品，提出新增适应症的，申请时与首次申请重复的资料可免于提交(模块一除外)，但应在申报资料中列出首次申请中相关资料的编号。基因治疗产品申办方向NMPA递交临床试验申请(IND)时应纳入长期随访的研究计划。申办方在递交新药上市申请(NDA)之前与药品审评部门沟通是否需要开展基因治疗产品的上市后长期随访临床研究，以持续评估产品的安全性和有效性。《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(试行)》干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评应按照申报资料要求，提供备案临床研究中使用的干细胞各项研究信息，临床研究报告应按照《ICH E3:临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。《人源性于细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》1.治疗用生物制品临床期间变更剂型后重新提交临床申请时提出免交药学、药理毒理研究资料。（剂型变更后通常认为是个新的产品，需要提交完整的药学、药理毒理资料）2.临床研究报告标题页未签字盖章，或未提供医学专员签名。3.预防用生物制品中所使用的佐剂未提交相关研究资料，拟在原辅包登记平台进行登记（佐剂未纳入平台登记范围中，需在申报资料中提供）某疫苗国内已有同品种获批上市，现变更细胞基质，按2类改良新申报，说明函中只提到了国内获批情况，因国内无该细胞基质疫苗获批上市，故按2.2类申报，但实际国外已有该细胞基质疫苗获批上市，不属于2类改良新。某企业已有冻干注射剂获批上市，现增加水针剂型，拟按工艺变更的补充申请路径申报。但冻干注射剂改水针为剂型变更，应按治疗用生物制品临床上市程序申报。申请人在境内完成临床试验后可以直接提出药品上市许可申请。（申请人应在立题目的与依据中说明分类依据）生物制品类体内诊断试剂按照《M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》至少在3家境内临床机构完成临床试验，提供临床试验协议及临床试验方案。境外申请人应提供在境外完成的临床试验资料、境外临床使用情况的总结报告和在境内完成的临床试验资料。
申请事项与《药品上市后变更管理办法(试行)》《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》及《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》、《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》一致。申请表中填写信息与提交的证明性文件或申报资料一致，变更的部分按照变更后内容填写。
除涉及上市许可持有人、上市许可持有人注册地址、生产企业、生产地址及药品规格变更外，境外上市国家或地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，申请人可以依据当地法律法规的规定做出说明。药品批准证明文件已失效的，相关品种的补充申请不予受理。A药物临床试验期间仅申办方变更不属于补充申请事项。如发生增加受试者安全性风险的变更，可由新的申请人按要求申报并提供相关证明文件。B 境外生产药品转移至境内生产的，应由境内持有人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。《国家药监局关于发布<药品上市后变更管理办法(试行)>的公告》;对原研的化学药品和生物制品转移至境内生产的药品上市注册申请，国家药监局纳入优先审评审批适用范围。（这个优先审评审批也需要先跟CDE沟通交流）
A.申报事项或申报路径错误(补充申请、备案、报告)。B.补充申请表中第5项申请事项分类与第20项补充申请内容不一致，以及第20项补充申请内容有关涉及所提供研究信息的勾选不全面。补充申请表中未变更内容与批准证明文件不一致。C.境外药品监管机构出具的变更证明文件中持有人、生产企业信息与批准证明文件不一致，或者变更证明文件中的变更事项与申请表和申报资料不一致。D.发生辅料、包材来源变更的未按要求提交辅料、包材来源证明文件。某疫苗临床试验申请申报两个规格，其中一个规格完成临床试验后申报上市并获批，待另一个规格完成临床试验后，申请人拟按上市路径申报。（不行）首个规格获得批准后品种的上市状态已经发生变化，因此不再适用原路径申报，需按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》要求通过补充申请路径申报。某生物制品已有文号，生产工艺有变更，申请人通过上市申请申报。（不行）某体外诊断试剂已有文号，在原基础上增加同靶点抗原或抗体片段，申请人通过上市申请申报。 （不行）已上市品种，拟变更内容符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》情形的，应当按补充申请路径申报。生物类似药增加其参照药国内已批准适应症应如何申报？生物类似药增加其参照药国内已批准适应症的，应按不同适应症分别提交补充申请。
