抗体类产品申报上市审评关注点和申报资料常见问题分析与建议-笔记
文摘
健康
2024-07-07 18:00
湖北
20240607 CDE线上举办了“抗体类产品申报上市审评关注点和申报资料常见问题分析与建议”培训，做了笔记如下：
一、抗体类产品申报上市资料发补情况
2020版《中国药典》（例如关于抗生素方面的要求：如不得使用青霉素或ß-内酰胺抗生素，以及抗生素的种类不能超过1种）（1） 生产用原材料可能引入的微生物/病毒安全性风险（2） 关键原材料的稳定性，直接影响生产工艺的稳健性（1） 细胞库来源不明，主要是目的基因来源不明（序列的获得，筛选的方法），载体、宿主细胞来源缺乏相关证明。宿主细胞的基因操作、培养和传代历史应清晰（CDE据此判断当前的控制策略是否能对细胞库进行有效的控制）（2） 细胞的限传代次，除了能支持细胞的生长代谢、蛋白表达及遗传稳定性外，还应保证在限传代次内，病毒安全性能符合要求。因此，CDE会要求对进行了病毒安全性检测的最高代次作为限传代次。（3） 细胞库检项的缺失。对照《中国药典》，开展MCB WCB EOPC的检定。（4） 对其他原材料，参照《中国药典》，对原材料进行风险评估，分类管控。在资料中，说明原材料控制的整体策略，而不仅仅是把质量标准列出来。工艺验证：收集和评估从工艺设计阶段到商业化大生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明商业化生产工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品。工艺验证分为三个阶段，包括工艺设计、工艺确认和上市后持续工艺确认。（1） 生产工艺开发：明确商业化工艺建立的过程；明确工艺变更历史并提供可比性研究数据，以支持临床样品的代表性。（2） 生产工艺表征研究：明确生产工艺参数在一定范围内波动时，对工艺性能和产品质量产生哪些影响；并根据研究结果，对工艺参数进行类别的划分，比如是否属于关键工艺参数。（1）工艺变更历史不清晰或风险评估依据不足（建议：详述变更历史及不同版本工艺生产批次信息及用途；III期临床后的工艺变更，需进行全面充分的可比性研究；风险评估时应提供支持风险评估依据的相关数据）eg: 在临床III期后发生了工艺变更，导致产品变更前后的ADCC有较大差异。申请人称体外ADCC活性不会导致有意义的临床差异，但未提供任何试验和数据依据，这肯定要补充相关数据的。申请人提供的资料，应有完整的证据链。（2）工艺参数类别划分依据不充分（建议：基于在工艺设计和开发阶段累积的数据来开展工艺表征；传统方法是单一变量法；增强的方法是DOE试验和风险评估工具，如FMEA，要说明这些工具的科学性和适用性）eg：层析介质的载量、纳滤的通量未列入关键工艺参数，这会带来质疑，所以需要工艺表征，为参数类别提供依据。（3）过程控制项缺失（建议：加强生产工艺过程控制，增加对产品和工艺相关杂质的过程中检测）eg：仅有安全性检测（微限、内毒）作为中控，是不足以对生产工艺进行有效控制的。应能证明商业化生产工艺能够持续稳定生产出符合质量标准要求的产品。应明确验证的范围、项目、检测方法、通过的标准、遇到问题的处理等等。（2） 验证缺少代表性（验证的样品或者工艺参数，不能代表商业化工艺参数）![]()
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工艺验证过程中应更加广发的收集数据；出现偏差时，应对其进行分析；建立代表性缩小规模模型，对工艺性能进行验证。（1）应对目标蛋白、产品相关杂质均开展表征研究（使用能代表商业化规模的样品）（2）在产品质量概况的基础上，明确产品的关键质量属性及其与临床安全有效性的关系（1）注册标准缺项：应包括含量、纯度、活性、产品和工艺相关杂质/物质（HCP, HCD, 亲和配基）、辅料、注射笔的功能性检项、药典规定的制剂一般检项等；重视沟通交流，减少二次检验风险（提供原材料列表；与中检院进行沟通）（2）可接受限度拟定依据不足：明确拟定限度使用的数据集；使用了何种方法（统计学的方法？还是何种方法）；工艺相关杂质限度拟定的依据，需结合毒理学数据（3）分析方法验证缺陷：对杂质的定量检测方法，应按照定量分析方法进行完整的验证（建议用强制降解方法制备杂质）；规范验证的表述（有效数字和报告单位的统一）（4）生物类似药相似性研究问题：研究样品和批次（药学研究采用6批以上可代表商业规模样品的候选药和10批以上中国来源的原研药）；候选药：可代表商业规模的样品，原研药：中国来源有代表性，可满足相似性分析使用的统计学工具的要求；稳定性相似性：三批候选药对三批原研的加速稳定性相似性研究稳定性研究应能说明产品在不同条件下的降解途径和降解趋势；明确不同条件下，产品降解的杂质谱。在申报上市阶段提供的稳定性研究资料，应能支持原液、制剂的储存条件和有效期的拟定，并为药品的生产、包装、运输、使用条件等的拟定提供科学依据。（1） 考察项目不全面：对于在稳定性研究中没有纳入特定的敏感指标，应说明理由；使用中稳定性研究中，建议开展微生物挑战试验。（对于需要复溶、稀释或二次配制的药品，需要开展微生物挑战试验，覆盖使用最长时间，并留有一定的冗余。如未开展，应限制在无菌条件下的配制。）（2） 缺少数据分析：绘制各质量属性随时间变化的趋势图；对批间差异或偏离正常趋势的检测数据进行原因分析和风险评估（3） 有效期的拟定：根据代表性批次长期稳定性数据拟定有效期；桥接数据：变更前后产品质量和稳定性具有可比性；有多批次的研究数据支持（证明批间一致性）申请人应关注（1）研究方法和数据分析的科学性；（2）研究样品和获得数据的代表性 （3）风险评估依据的充分性 （4）资料的完整性和一致性
