药品注册核查和检验过程中的共性问题-笔记

文摘健康 2024-07-15 18:00 湖北

20240607 CDE线上举办了“药品注册核查和检验过程中的共性问题”培训，做了笔记如下：

一、药品注册核查检验启动的原则和程序

以审评为主导，核查检验等为支撑的注册管理体系。

在受理后40日内可暂不启动注册核查的情形

·需要补充临床试验研究的上市许可申请

·申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的

·申请人提供的注册申报资料不完整或不符合要求的

·需启动境外注册核查的

·其他暂不具备注册核查条件的

基于风险启动注册核查现阶段的具体思路

品种因素（药品创新程度、品种、工艺、设施）&合规因素（研发生产主体寄往接受检查情况），综合评判风险等级。

不同风险等级的注册申请启动注册核查的比例不一样。

研发生产主体合规管理信息库（以具体品种为抓手），是合规专业特有的信息化平台。

药品注册核查检验启动的原则和程序

启动范围：上市许可申请以及需要注册检验的补充申请

中药：对于中药及天然药物制剂的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，如处方中包括尚未取得药品监督管理部门批准或备案的药味或提取物，中药及天然药物制剂和相关药味或提取物原则上一并进行注册检验，补充申请中未发生变更的药味或提取物不进行注册检验。

化药：对于化学药品的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，药品制剂和尚未通过审评审批的原料药原则上均应进行注册检验。

生物制品：。对于生物制品的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，药品制剂和原液原则上一并进行注册检验，补充申请中未发生变更的原液不进行注册检验。

需要注册检验的补充申请——中药补充申请

1.替代或减去国家药品标准或药品注册标准处方中毒性药味或处于濒危状态的药味

2.变更药品规格(“仅为规范药品规格表述”的除外)

3.变更生产工艺

4.变更制剂处方中的辅料

5.变更药品注册标准(新增检验项目或变更检验方法的)

6.变更生产场地(境外生产药品)

需要注册检验的补充申请——化学药品补充申请

1.化学制剂

1.1变更处方中的辅料

1.2.变更生产工艺

1.3变更所用原料药的供应商

1.4变更生产批量

1.5变更注册标准(仅涉及“放宽控制限度，但检验方法不变或(和)删除注册标准中的任何项目的”除外)

1.6变更包装材料和容器(涉及“仅去除对药品提供额外保护的次级包装”的除外)

1.7增加规格

1.8变更生产场地(境外生产药品)

1.9一致性评价(对于仅申请一致性评价且申请事项为免于一致性评价的除外)

2.原料药

2.1变更生产工艺

2.2变更生产批量

2.3变更注册标准(仅涉及“放宽控制限度，但检验方法不变或删除注册标准中的任何项目的”除外)

2.4变更包装材料和容器(涉及“仅去除对药品提供额外保护的次级包装”的除外)

2.5变更生产场地(境外生产)

需要注册检验的补充申请——生物制品补充申请

1. 原液

1.1表达载体、种子批及细胞库(仅为属于表达载体、主种子批及主细胞库变更的)

1.2培养基和生产用原材料

1.3生产场地、规模和工艺

1.4质量控制(属于新增检验项目或变更检验方法的)

2.制剂

2.1规格

2.2辅料和佐剂

2.3生产场地、规模和工艺

2.4 稀释剂

2.5质量控制(属于新增检验项目或变更检验方法的)

2.6标准品/参比品

2.7包装系统

3.按生物制品管理的体外诊断试剂

3.1基于免疫学方法检测试剂

3.2病原微生物核酸检测试剂

二、药品注册核查常见共性问题

研发过程的合规管理-----上市前沟通交流-----注册申报资料及光盘准备-----注册核查开展期间的共性问题

1. 研发过程的合规管理

A．选择委托研究机构时，需关注该研制机构的既往合规历史和当下合规情况，是否存在被监管机构要求暂停开展研究/生产/上市，整改后方可重新启动的情况。

举例:

·药物临床试验未在符合相关规定的药物临床试验机构开展(不符合机构备案条件的、被责令整改期间不得开展新的临床试验的)。

·使用境外临床试验数据支持药品注册申请，同一套数据已被境外监管机构检查认定为存在严重数据可靠性问题并暂停相关品种上市。

·受托生产企业在被日常监管发现严重缺陷未完成整改期间仍继续生产临床试验用样品。

第十条申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范。药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案;药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范。

B．提交注册申请前需关注是否符合法规相关要求，是否已取得相关的证明性文件。

举例:

提交上市申请时未完成工艺验证或工艺验证批量与商业化批量不符。

申请药品上市许可时，部分委托生产企业未取得相应的药品生产许可证按照。

国外已上市国内未上市申报注册申请，但从未在上市国生产销售过。

第三十四条申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。

第五十条申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。

C．上市前沟通交流

对于研发阶段和注册申报过程中涉及重大问题，建议提前与相关部门及专业技术机构沟通。对于沟通交流过程中药审中心的答复意见要重点关注，按要求补充相关研究，避免沟通交流不充分导致注册核查的延迟。

例:（1）某创新药未按照pre-NDA答复意见完成原料药工艺前延的研究就抢先申报，导致前延工艺相关部分资料未在启动注册核查时转交核查中心，未启动注册核查，需启动有因检查。

（2）某创新药在临床研究未获得中期研究报告申报上市及优先审评审批，但因提交资料不符注册核查要求，导致核查延迟，最终审批时限接近200日。

第十六条申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中，药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。

（如涉及注册核查实施开展的相关问题、迎检的相关问题，GMP/GCP规范性问题可咨询核查部门。）

（注册检验送检要求、批次的问题，可提前与药检机构联系。）

CDE启动药品注册核查，一般为静态核查。

D．注册申报资料及光盘准备

·关注注册申报资料的完整性

常见缺失的资料为:

（1）临床试验总结报告及相关附件，例如:方案和方案修订案、伦理委员会批件、伦理委员会列表、研究者列表及个人简历、随机方案及编号、统计分析计划、试验用药品、受试者数据列表等;

（2）分析检测资料，例如:方法学验证报告及图谱、样本分析检测计划及报告、样本分析总结报告等;

（3）临床试验数据库。

例:（1）属于启动注册核查风险评估范畴的品种申报资料中未提交合规审查用相关资料，或者填写不完整不准确;（模块一 1.3.6检查相关信息）

（2）未按照注册申报资料要求提交必需的资料;

（3）关键研究资料提交错误或不提交中文翻译版

E·关注申报资料光盘的质量

（1）光盘无法读取;

（2）光盘封面标识不清;

（3）光盘内容出现乱码缺字;

（4）部分附件内容加密，无法打开;

（5）光盘中不含临床试验数据库。

F·关注申请表填写

例:补充申请事项选择不准确或描述不详细

（1）某补充申请，补充申请事项选择为国家药品监管部门规定需要审批的其他事项，实际涉及处方工艺的调整，涉及注册核查，导致时限的延长。

（2）某补充申请，申请事项中仅明确了增加规格及生产批量的变更，启动注册核查后发现还涉及新增生产场地，因此变更生产场地未在补充申请事项中，导致注册核查任务无法开展。

G·重视特别申明事项内容

例:（1）新增适应症，建议明确是否涉及药学资料变化

（2）补充申请，建议明确是否涉及临床研究

（3）如涉及豁免核查检验也可简要描述

三、注册核查开展期间的共性问题

非审评原因的注册申请撤回-------合规风险提升（启动注册核查后，申请人主动撤回申请，有逃避核查嫌疑，合规风险提升，不低于中风险，同时可能通知省局加强监管）

关键的设备/原料/辅料/内包材变更------注册核查的暂停or终止

环保等原因导致生产场地的变更------注册核查的暂停or终止

研制机构因合同问题不配合注册核查------注册核查的暂停or终止

1、对于需要进行药品检验的补充申请，存在受理时未启动注册检验的情形。

对于需要注册检验的补充申请，目前均是按照补充申请事项，在受理时开具注册检验通知书。现阶段存在申请人补充申请事项勾选不准确或者不完整，导致受理时未开具注册检验通知单。此类情形如在技术审评阶段发现需要启动注册检验的，药学审评部门会要求启动注册检验。

例：

某补充申请，补充申请事项：6.变更药品规格：6.1规范药品规格表述的；8.其他：8.2其他。审评中发现实际涉及辅料、注册标准等变更，需启动注册检验。

某补充申请，补充申请事项勾选的“其他”，审评中发现实际涉及辅料、工艺等变更，需启动注册检验。

2、因申报资料整理或翻译不准确导致的二/三次检验

·某品种检验报告，显示残留溶剂项方法描述不清晰，仅进行方法复核，未出具结果。经评估复核出现的问题主要是因为申请人提交的质量标准描述不准确，与申报资料不完全一致，需要进行二次检验。

·某品种申报的微生物限度检查法与微生物限度验证引用的标准不一致，微生物限度检查法是按中国药典标准起草，而提供的微生物限度验证资料是按欧洲药典方法验证，菌种体系与中国药典收载不一致。检验机构未进行检验，需要进行二次检验。

·某品种注册检验报告显示对映异构体结果不符合规定，申请人来函表示因申报资料翻译不准确色谱柱型号翻译错误，导致对映异构体出峰顺序相反，按照申报标准计算超出限度。

3、因通关、效期、批量、试剂等导致无法按时送检样品

·某进口原料药品种发补时要求进行单项复核，因通关问题导致未能在发补时限前完成样品送检。

·某品种因剩余效期无法满足送检要求需重新生产样品导致二年未送检。

·某品种因批量小，样品剩余数量无法满足送检批量要求需重新生产样品导致延迟一年送检。

4、未严格按照法规及相关要求进行注册检验

·某品种已完成的注册检验样品为非商业化规模样品，因此需要求申请人开展商业化规模样品的二次注册检验。

·某创新药申报前曾与申请人召开pre-NDA沟通会，会上已提请申请人关注某辅料的注册检验事宜，申报注册时仍未进行注册检验，需要审评过程中启动注册检验。

·某品种受理时出具注册检验通知书要求全项检验，申请人在送检时只申请了部分项目检验。

四、小结

·研发过程遵守有关法律、法规、规章、标准和规范，参照相关技术指导原则；

·加强研发过程中的合规管理；

·重视上市前沟通交流及相关回复意见；

·关注注册申报资料及光盘质量；

·受理前做好接受注册核查检验的准备(文件，研究，厂房、设施、原材料)；

良好的研发质量将有助于核查检验的顺利启动和开展。

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可星标

RA日拱一卒

常常药品注册，时而读书杂谈~