eTMF 作为TMF的电子化，不仅具备TMF纸质文件的质控要求，也应该满足电子文档质控的要求，避免因纸质文档电子化带来的质量流失，同时还应该符合法律法规对电子文档的规范和要求。
笔者混迹于CRA和QC的工作领域，在此大胆设想了eTMF文件质量管理的工具和流程，同时提出了一种从下至上的质控流程的想法，期以共享与诸君。因是大胆的设想，不可避免会存在诸多的瑕疵，希望可以起到抛砖引玉的功效，同时请诸君贻笑之余给以批评指正。
一、
eTMF质控所需要的工具
工欲善其事，必先利其器。eTMF管理也不例外，作为一种文件管理的系统，eTMF文件管理目标的完成需要一系列的工具，比如系统、文件checklist、文件命名规则等等，这里基于笔者工作的局限性，仅仅罗列了两种工作中经常碰到的eTMF文件质控的工具：eTMF文件Checklist和eTMF文件命名规则。
1、eTMF文件checklist：
顾名思义，eTMF文件checklist是指eTMF需要搜集的文件的列表以及文件归类的列表。
eTMF文件是依据于ICH-GCP的第八部分而设置的，但ICH-GCP里面仅仅罗列了临床试验生命周期中所必须具备的文件大框，具体到临床试验中的文件具体内容，还需要开展临床试验的申办方或CRO根据公司的SOP和地方法律法规填充进去。
只有合理设置和及时更新的文件列表才能更好的保证临床试验中产生的文件的完备性和合理性，从而向药监部门或稽查部门提供临床试验的真实性、完整性和患者安全与福利是得到保证的依据。
除此之外，优质的eTMF文件checklist还可以为文件搜集者提供按图索骥的文件清单，方便文件上传人员及时查看上传文件的完整性，将文件合理及时的上传至应该的位置，为文件质控人员开展质控提供清晰检索目录。否则，不仅体现不出电子化文档管理的便利之处来，反而适得其反，造成文件乱传、缺失，让质控人员无章可循的忙乱开展质控。
采用eTMF进行文件管理的公司，一般都有自己的文件checklist，这种checklist往往在临床试验生命周期的早期就已经经过各方讨论和协调，依据试验的特殊性而制定出来了。一般公司都会设有专门的eTMF的负责人，负责召集相关方——方案设计人员、药物管理人员、项目药物警戒人员、PM（global和/或local）和其他相关人员——共同讨论一个研究的eTMF文件checklist，规定各利益相关方应该执行的职责。
从基层操作层面来说，PM们一般会在讨论团队之中，也会对整个项目基层执行层面的eTMF文件的完整性、及时性和质量负责。因此，Global PM（GPM）应该在Global的大框架下，结合自己所负责项目的特殊性对文件checklist通用模板提供自己的意见；Local PM（LPM）也应该结合自己国家或区域的法律法规、Local SOP 和自己经验教训，提供自己的建议。以方便让eTMF文件checklist管理的高层可以根据实际情况适时讨论：哪些文件是必须的，哪些文件是可以选择性的使用local版本的。
2、eTMF文件命名规则
eTMF的文件命名规则是依附于文件checklist的，合理的eTMF文件管理系统都应该根据eTMF文件checklist对主目录和次级目录进行命名（极少可能会有三个目录层级），主要是针对于大类的文件命名，一方面方便文件命名人员可以准确找到文件命名的依据；另一方面也可以方便文件质控，方便药监部门和稽查部门对文件的检查。
但主要目录和次级目录仅仅是根据概类来进行的命名，基层人员往往还会遇到概类下面更细致的文件名称，往往成为扩展的文件名称。比如各种trainingrecord，各种物质收条，各种随访信等等。具体到扩展名是否一定要有一个命名规则呢？GCP没有规定，一般公司SOP也无法涵盖，执行人员也莫衷一是。
因而产生的问题就是，有些文件，虽然主目录和次级目录正确了，但因扩展名不一致，往往同一个研究的相同文件，不同的CRA会命名成不一样的文件；有些因为时间较长，同一个CRA还会出现忘记是否上传文件，给已经上传的文件命了另外一个名称，进行了重复上传；有些文件检索人员因与文件命名人员对扩展名理解的不同，总是找不到文件checklist上面应该的文件名称的文件，因此就不可避免的与文件命名人员产生多次的沟通以获得澄清，造成不必要的时间浪费。因此，笔者认为在不违反global命名规则的前提下，统一（项目组层面或整个部门）对扩展名设计命名规则并适当提供命名例子是有利于大家统一思想，从而让同一个项目内的文件名称可以统一规范的体现文件内容的，是有利于减少文件检索人员的重复劳动，提高质控效率的。
每个看文件的人都希望可以一目了然的找到应该找到的文件，核查人员和稽查人员也不例外，而这种对文件命名规则的统一化，不就是在减少工作量、在提升工作效率么？
当然，有人会提出会增加CRA的工作量，造成不必要的麻烦，但从另外一方面想，不增加扩展名的命名规则，就不用命名扩展名了么？是每次都想一个命名好呢，还是统一按照要求命名好呢？是将文件命名更规范更统一更一目了然好呢，还是各有各的命名，即使一个项目中相同的文件都因命名人的不同而有不同的扩展名好呢？是因命名不同造成重复上传好呢，还是采用统一命名杜绝文件重复上传好呢（很多eTMF文件管理系统是不允许相同文件名重复上传）？
从工作量来考虑文件命名给CRA带来的困难是好的，但能否从长远的角度考虑给CRA带来的益处（避免后续重复返工和耗时的沟通）？工作如果仅仅限制在一段时期产生的负面影响，而不顾长远的益处，这样的工作真的好么？
有了文件checklist和文件命名规则，并不能意味着eTMF的文件上传率，文件质量一定会提高。因为工具毕竟是工具，必须要懂得它们的人才能更好的发挥他们的功用，而作为工具使用者的基层文件搜集、扫描、命名、存档和上传人员一经确定好，eTMF的文件checklist和文件命名规则就可以拿来给他们培训了。
这种培训，不应该限制在前设思想——所有人员已经参加了入职培训和公司在系统方面的专门培训，应该清楚公司的各类文件和SOP——影响下，造成培训流于形式，PM们仅仅将项目的文件checklist和文件命名规则放置在项目组规定的位置，让项目组成员自己去学习。试问一下，PM或公司其他领导有几个完全熟悉公司SOP及对应的工作表格，能完全清楚的理解eTMF文件checklist上的文件，理解文件命名规则呢？
有些人可能会说不用到所以很少看，那咱们也可以同理心理解下基层操作人员，况且还会有新员工和工作交接产生？因此，笔者建议文件checklist上面的文件和文件命名规则，培训人应该清晰的了解，并将该文件干什么用的，是否适用于本研究，在哪里可以找到最新版本，什么时候回收，如何命名等内容传递给基层操作人员。如果PM们真是忙到无法挤出这些时间，那就做一个模板和培训slides来，讲清楚上面的问题，再让CRA自学这些，会否提高工作效果呢？
文件checklist和文件命名规则在一定期限内是稳定的，但并不表示是固定不变的。eTMF上层管理部门可以根据药监部门或稽查部门的发现及时进行调整，但笔者真心希望上层管理人员不要经常调整，即使调整，也要及时通知到项目组和基层操作人员，否则容易造成大家使用的文档checklist和文件命名规则出现不一致，造成文件错误搜集和上传或漏上传。只有稳定的checklist和稳定的命名规则才能给人以指导，经常变动的文件管理系统只能误导基层操作人员，不能成其为一个合格的电子化系统，不合格的电子化系统，要来何用？
二、
eTMF的质控流程设想
eTMF文件是临床试验依据ICH-GCP和各国法律法规要求而存档的必备文件，关涉到临床试验药物获得批准的速度和可能性，因此文件上传及时性和质量应该成为临床试验操作部门重要的工作内容，也应该成为各级临床试验管理的领导必须重视的一项工作。
如果领导方面都不重视eTMF文件的管理，仅仅认为CRA只要在临床试验结束时存档完毕就可以，如何能让基层文件搜集和上传人员重视起来呢？但重视体现在何处呢？笔者觉得可以像项目会上讨论入组、讨论EDC数据录入query解决情况、讨论中心实验室产生的问题一样，将eTMF的文件的上传率、上传质量问题列在项目会议上。
当然项目会上的跟踪，并非一定代表你有多重视eTMF，但至少它可以传递给基层操作人员更多的责任意识和危机意识。基层员工有了坚定的责任心和意志，领导们还怕eTMF完成不好么？
当然，eTMF的质控是一个系统工作，不单单是基层质量控制部门的工作所能涵盖的了的，而需要不同部门的合作。一个好的eTMF的文件管理工作，应该是分工明确，责任到人的系统工作。笔者依据个人经验对eTMF的质控流程进行了浅略设想，未必是最好，但至少可以提出一种可能，不至于哪个部门负责哪个工作都没有一个清晰的概念。
a、文件搜集、扫描和命名（一级质控）：
基于笔者理解，site人员（尤其是提供了CRC服务的中心）才应该是eTMF文件的最初的搜集、扫描和命名人员。因为CRA不可能随时在site，不可能随时了解到文件是否已经完成，而根据计划的MV往往无法体现出文件的及时性，也不利于文件出现问题后的及时更正。
site人员就不同——在中国的情境下，往往是申办方聘请的协助site人员、代表site利益的被研究者授权的CRC们，他们对site的熟悉程度，site文件的获取情况比CRA有着更加清晰和及时的了解，能更高效更及时的提供文件的搜集、扫描和命名，将eTMF的文件搜集、扫描和命名放在site，我想应该也是所有申办方设计eTMF时的最初考量。
但现实情况是，很多CRA却成了文件搜集、扫描和命名的第一人，理由往往是CRC扫描的文件质量不过关，CRC太忙不能及时搜集文件，CRC合同里面没有支付这笔钱，site设备不够齐全以至于CRC扫描不方便扫描文件质量不高，CRC对命名规则不熟悉以至命名经常出错，最后CRA还得自己来。
从短期工作效率角度来讲，这兴许是好的。但从CRA工作量来看呢？从文件上传及时性来看呢？为啥这时没有人考虑CRA工作量大了呢？真是奇怪哉了。况且，大部分的国际性的医药企业，在项目启动前，都已经将扫描复印传真一体机寄送至了site，难道这些工具仅仅是体现大药厂的财力，激发研究者参与积极性的噱头？
除此之外，该阶段还是文件质量管理的第一级。原始文件是否合格，扫描文件是否合格，这个应该是文件搜集人和扫描人当场就能发现的问题（前提将文件checklist，命名规则以及合格文件的要求及扫描件的要求传递给相关人员），发现文件不合格，及时重新整理扫描。如果大家能从第一个阶段就做到了文件质量的控制，后续阶段的文件质控与重新返工率就会减少许多，不仅减少了工作量还能有效的提升文件质量。
b、文件传递与暂时存档（二级质控）
文件经历了搜集、扫描和命名，紧接着进入了转移和暂时存档阶段（之所以是暂时存档，因为往往CRA会将文件统一放在指定位置，等待文件上传人员进行上传。有些公司直接由CRA上传，那或许不会存在文件暂时存档阶段），该阶段职责主要落在了CRA身上。CRA将相关文件从site获取后，应该及时查看相关的文件内容与所需要的文件内容是否符合，命名与实际文件内容是否符合，文件扫描质量是否能满足于公司SOP要求。
如果这一切都满足了，即可将文件checklist发送给负责文件上传的工作人员或传送至项目组指定的位置。如果文件未能满足扫描质量、文件内容的要求，CRA尽可以将文件返还给site人员重新扫描传递。如果文件的命名未能满足要求，CRA可以返还给CRC进行重新命名也可以直接自己更正命名以减少不必要的往返时间。
这里需要特别提醒的是，任何文件的传输、存档与返还均应根据统一的文件checklist进行登记记录，以方便后续的查询与文件追踪，也方便文件上传人员和质量控制人员依据CRA存档的文件checklist进行文件上传和文件质控。CRA存档完毕文件，应该通知或约定时间由文件上传人员进行文件上传，文件checklist应该同时发送给文件上传人员。CRA若发现应该上传的文件未能及时上传，应该通知文件上传人员尽快上传。
文件上传限于eTMF系统的网速影响，往往需要消耗大量的时间，需要专门的工作人员来负责。同时文件上传人员还肩负着根据CRA存档的文件名称在系统里面命名文件名称的职责，高效的系统文件命名必定依赖于存档文件命名的准确与清晰。错误的文档命名，会将文档储存在不符合要求的项目中，造成文件质控时在应该存档的目录中发现不了文件或发现同一文件使用不同的名称进行重复上传。因此，文件初期的命名对后续上传文件的命名起到直接重要的影响。
文件上传人员，除要将存档文件上传至eTMF系统中正确的位置和命名外，还应该对文件起到三级质控的作用，因此要对CRA存档的文件进行查看，查询文件内容与文件命名是否一致，文件扫描质量是否符合公司SOP要求。如果文件符合要求，且命名正确，及时上传文件至eTMF文件管理系统中相应位置并通知CRA该些文件已经于某日上传。如果不符合要求，无论是文件内容与名称不符，还是文件扫描质量问题，都应该通知CRA更正文件。CRA更新文件后，也要通知文件上传人员，以期按时上传正确文件。
有些公司会有附属于临床试验操作部门的质控员进行系统的eTMF文件质控，有些公司也会选择PM或LM对部分site或部分的文件进行质控。质控的前提是公司有明确的文件质控的SOP，规定了eTMF中文件的扫描前状态，扫描后状态，文件的命名规则（含项目组设定的扩展名的template），以及文档上传至eTMF中各流程的人员职责。依据明确了，大家才可共同讨论哪种文件是符合质量要求的，那种文件是不符合文件要求的。也避免在文件质量方面各说各话，互不统一的现象。
文件质控除文件本身质量方面，还牵扯到了文件的及时性问题。ICH-GCP中规定文件的存档必须及时，但多久才算及时？并没有一个具体说法。但有一个问题就是，核查机构和稽查部门的文件检查，并不是固定时段的，有可能会出现有因或无因的突然核查或稽查，也有可能是根据计划的核查或稽查。
针对这些情况，只有做到文件及时存档才可能及时提供给各方核查或稽查人员查看。因此，公司内部应该制定出一个时限的要求，要求一些文件应该在哪个阶段完成，超出多久算是超窗的文件。文件积压搜集、扫描、存档或上传不仅会造成文件超窗，也会带来不必要的工作量增加。比如晚收文件，就会造成最后不知道哪个文件缺失未收集。文件积压扫描和上传，就会造成工作量积压和增大。不仅不利于文件的完整性及时性检查和质量控制，也会无形中增加CRA和文件上传人员的工作量。文件质量控制人员，应该也能够要求项目组或CRA提供一定时间段的文件上传在eTMF中，否则算为文件缺失。
因此，文件质控人员应该在eTMF文件质控前规定一个质控的时间期限，并请CRA提供该期限内上传的文件列表，依据列表进行文件的质控。质控结束后，应该将质控报告及时反馈给CRA或文件上传人员，并获取质控问题解决的时限，用以追踪问题解决的情况。
eTMF系统的使用和管理是整个公司的行为，因此公司层面一般会设置相关的部门进行最终的质量控制，跑出公司规定的时限要求的eTMF报告，以及对文档质量方面按照SOP进行质控。但属于公司层面，因接触不多，不再展开。
经历了层层质控，合格文件率才能得到保证，文件上传率才能更好的保持，也才能按时及时高效的完成eTMF文件存档的目标，也才能将eTMF文件管理的效率和便利更好的体现出来。当然，这里面还牵扯到一些人力资源的工作量问题，但想想，工作量的增加是否应该意味着员工数目的增加呢？
三、
一种从下到上的eTMF文件质控
笔者觉得既然是eTMF文件质控，就应该是全方位的质控，系统性的质控。这种质控一方面遵循从上至下的各不同层面根据上层制定出来的SOP进行质控，属于意识从上到下的流通与传达；另一方面也应该接受下层反应上来的SOP或技术层面漏洞和不符合实际情况的问题，属于意识从下到上的反流与沟通。后一种质控方向，不仅仅检验一个系统能否稳固下来，更能给稳固的系统提供一种灵活性。
在技术层面上，eTMF是文件管理的电子化，采用一定的系统来维护，因此系统上面不可避免存在技术问题和更新，比如，eTMF采用系统无法对部分文件进行扩展名命名，无法设置部分的主目录或次级目录命名；另一方面，在文件搜集、扫描、命名、存档和上传的流程中，因地域性和时限性的问题，也不可避免产生一些操作层面解决不了的问题。比如，有些文件因公司SOP更新而废弃，eTMF文件checklist未能及时更新造成文件上传的缺失。这些问题的出现，eTMF文件管理应该有一个明确的渠道来共上层和下层之间进行交流，产生问题后大家都不知道找谁沟通，基层可以接触到的质控部门又无法解答，造成下问题的积压而无法解决，也造成部门之间互相推诿工作的出现，对部门间的互相信任和依赖产生不必要的负面影响。
基于以上情况，笔者觉得这时就需要有相关的专家进行咨询和求助。这个专家也应该成为协助项目层面或部门层面与上层eTMF管理或质控部门沟通的桥梁。这种沟通，除领导们重视的文件上传率外，也应该扩展到文件内容、文件名称、文件依据的SOP、系统的技术问题和技术更新等等的内容。各项目组或其他利益相关方面也可以任命一位eTMF专家，来将项目层面的问题汇总上传给部门专家，以便统一反馈给更高层面的eTMF管理人员。
总结
eTMF文件管理是一种大趋势，未来的医药研发公司都会根据各自的经济实力，业务魄力和革新能力采取不同的措施加以采用或借鉴。而科技的发展也可能会有更先进更高效的eTMF系统的出现。本文的观点仅仅是一种自说自画的设想，希望不至于误导于诸君。
当然，任何新生事物的发生发展，不可避免的会遇到各种各样的旧事物和旧势力的阻挡、为难，但随着系统的不断成熟与更新，大家应该会慢慢接而受之，用而依之的。未来会怎样，谁又能准确预见呢？
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在看吗？
