2024 UEG ：揭秘 IBD 领域的三大突破性进展，你知道吗？

学术 2024-10-17 20:53 湖南

Modern monitoring

先进的监测技术，尤其是各种非侵入性传感器，已在糖尿病、高血压和心力衰竭等慢性疾病领域得到广泛应用。那么，这些技术是否也能惠及 IBD （炎症性肠病）患者呢？为此，在 10 月 12 日～15 日举办于奥地利维也纳的欧洲消化疾病周上， Robert Hirten 博士进行了相关的汇报与展望。

Robert Hirten 博士指出，可穿戴设备的崛起为 IBD 病情监控带来了新的机遇。像 Apple Watch、 Fitbit 和 Aura Ring 等设备不仅使用方便、外观时尚，还能够跟踪患者的健康指标，包括心率、睡眠质量和日常活动。这些设备被医生视为生命体征的监测器，能够提供丰富的个体健康数据，从而帮助医生更深入地理解患者的健康状况。

统计数据显示，在美国，尽管仅有 20% 的个体使用这些可穿戴设备，但 IBD 患者对它们表现出浓厚的兴趣，尤其是在这些设备能够有效帮助管理他们的疾病时。这种积极的态度为在临床实践中应用可穿戴设备奠定了良好的基础。

目前主流的可穿戴监测器均采用光学传感器，测量关键指标——心率变异性（HRV）。例如，若患者的心率为每分钟 60 次，实际并非每秒一次，两个节拍之间的时间可能是 0.9 秒，而另两个节拍之间的时间可能是 1.15 秒。

心率变异性便是描述这些极微小的时间差。它客观反映了患者交感神经系统和副交感神经系统的兴奋性：若心跳时间差较小，表示低心率变异性，反映交感神经系统的整体增强；反之，若心跳时间差显著变化，则反映副交感神经系统的增强。通常情况下，夜间副交感神经系统活性增强，白天则以交感神经系统为主。监测这种昼夜节律模式可以帮助我们深入了解患者的健康状况。

回顾文献，有关可穿戴设备与 IBD 病情监测的研究相对有限。一个小样本的研究针对 37 名 IBD 患者，显示通过监测患者的每日步数或睡眠情况，可以预测住院时间。原理很简单：若患者睡眠不佳、活动量少，术后恢复情况通常较差，因而住院时间会延长。

另一项研究来自 Hirten 博士团队，他们对 15 名克罗恩病患者进行小组研究，发现 HRV 与 CRP、Calprotectin 等炎症标志物及症状相关联，并且在患者出现症状或炎症标志物升高前的 2～3 个月就能察觉 HRV 的变化。

该团队进一步招募了 320 名参与者，使用可穿戴设备记录每日症状评分和实验室结果。研究清晰地区分了炎症期与无炎症期的差异，发现自主神经功能的昼夜节律模式在炎症期间显著改变。此外，他们共收集了 15000 晚的睡眠数据，结果显示患者在症状恶化前后的睡眠质量显著下降。这些发现不仅有助于预测病情变化，还能更全面地理解影响患者健康的其他因素。

除了光学传感器技术，基于汗液的化学传感器监测技术也在迅速发展。Hirten 博士团队与德克萨斯大学合作开发了一款被动汗液传感设备，能够实时监测 CRP 、IL-1 和 IL-6 等 IBD 生物标志物的浓度。这种创新监测方式将为我们提供更为丰富的数据。可穿戴设备的推广和升级，为动态、细致和长期评估 IBD 患者病情提供了强有力的手段。

Q & A

问题 1：佩戴可穿戴设备可能导致患者焦虑，而焦虑会影响 HRV ，如何解决？

Hirten 博士：通过改进算法区分焦虑所引起的 HRV 变化；或者可以考虑设置阈值，当达到某个阈值时，才会视为因病情变化引起的改变。

问题 2：建议患者佩戴设备的时间？

Hirten 博士：在我们在研究中要求患者每天穿戴至少 8 小时，至少 4 天一周，这样可以在较小的时间段内收集到丰富的数据。

New drugs on the horizon

近年来，大量的 IBD 新药物涌现，其中一些已获得 FDA 或 EMA 批准，更令人兴奋的是，未来还有更多药物在研发中，这些新药的研究和开发为 IBD 患者提供了新的希望。UEG 会议中，来自英国剑桥大学医院的 Subramanian 博士这些新星药物进行了分类介绍。

全新机制的药物

TNF 样细胞因子 TL1A 靶向疗法

TL1A（TNF-like cytokine 1A ）是一种参与免疫反应的细胞因子，与 IBD 的发病机制密切相关。研究表明，TL1A 在肠道炎症中可能起到促进作用，因此成为一个重要的治疗靶点。

PRA-023（Tulisokibart）是一种针对 TL1A 的单克隆抗体，已在二期临床试验中评估其疗效。结果显示，在接受 PRA-023 治疗的患者中，临床缓解率显著高于对照组，且主要和次要终点均显示出统计学显著性。值得一提的是，通过 PCR 检测 TL1A 相关多态性，能够帮助识别可能对 PRA-023 反应良好的患者群体。然而，研究显示，基因检测阳性患者的临床缓解率不如预期显著，提示我们在选药时需综合考虑。

微小RNA相关疗法

ABX464 （ obefazimod ）是一种小分子药物，能够上调微小 RNA 124，进而抑制免疫反应。二期研究数据显示， ABX464 在 UC 患者中显示出良好的临床缓解效果，且安全性良好。目前，针对该药物的三期临床试验正在进行，期待进一步验证其疗效。

旧机制下的新药物

Guselkumab

全球首个获批的白介素 23（ IL-23 ）抑制剂，最近获得 FDA 批准用于治疗 UC，Guselkumab 在三期临床研究中表现出色，明显改善了患者的临床症状。期待 EMA 的进一步批准，为更多患者带来治疗选择。

JAK 抑制剂

这类药物通过抑制细胞内部的信号传导路径，发挥抗炎作用。Ritlecitnib、Pifecitinib 和 Brepocitinib 等新型 JAK 抑制剂在 II 期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，并正在计划开展 III 期临床试验。

选择性 TYK 2抑制剂

TYK2，也是 JAK 家族成员，选择性 TYK2 抑制剂能够特异性靶向 TYK2 信号通路，抑制炎症反应。TAK-279 在二期试验中表现出良好的有效性，正在评估其在 IBD 患者中的应用。

S1P 调节剂

Tamuzimod 是新一代的 S1P （鞘氨醇-1-磷酸）调节剂。S1P 调节剂 Ozanimod 和 Etrasimod 等已被广为报道，但它们均靶向多个 S1P 受体。Tamuzimod 则高度选择性靶向 S1P1 ，因此理论上这将减少一些如心动过缓和黄斑水肿等非靶向效应。Tamuzimod已在 II 期临床试验中均显示出良好的临床缓解率和安全性，前景被广泛看好。

抗整合素疗法

尽管抗整合素疗法曾是 IBD 治疗的重要方向，但目前相关药物如 Ontamalimab 和 Etrolizumab 的多项研究均未达到主要终点，市场上也缺乏新的产品和疗法。

口服抗 TNF 疗法

ABX470 是一种用重组人 TNF 免疫后从牛初乳中纯化得到的多克隆免疫球蛋白，通过口服实现抗 TNF 治疗。虽然一期临床试验中 ABX470 在安全性方面表现良好，但目前仍需要时间来评估其在临床上的广泛应用潜力。

联合用药

DUET-UC 和 CD 研究

该研究主要测试 IL-23 单抗 Guselkumab 与 TNFα 单抗 Golimumab 在不同剂量下的六种复杂组合方案。该研究的结果尚在等待中，但预计将为联合治疗提供新的见解。

双特异性抗体的开发

当前正在开发的双特异性抗体约有 50 种，涵盖多个疾病领域，但在 IBD 领域的双特异性抗体数量仍较少。一个 IBD 领域内双特异性抗体的例子是 Lutikizumab，该药物同时靶向 IL-1α 和 β，目前正在对多次耐药的 IBD 患者进行二期临床研究，但距离结果还需要一些时间。

Subramanian 博士最后指出，并非所有的研究都会取得预期的成功。例如，Cobitolimod 作为一种 TLR9 激动剂，在二期临床试验中高剂量表现良好，但最近几个月，数据监测委员会已因在三期临床试验缺乏疗效而停止了该试验。因此，并非所有的研究结果都能转化为成功，我们应对未来的药物开发保持谨慎乐观的态度。

Q & A

问题：你认为打破 IBD 治疗瓶颈的关键是什么？

Subramanian 博士：我认为诱导缓解阶段是打破治疗瓶颈的关键，如果能取得高诱导缓解成功率，让患者进入缓解阶段，就有可能进行药物减量。我们可能需要结合多种治疗方式，以在诱导阶段取得尽可能好的结果。这些组合不一定需要是靶向治疗手段的结合，也可以是其他疗法的组合，例如微生物疗法加上靶向治疗。

Lifestyle interventions

UEG 该单元的前两位演讲嘉宾展示了 IBD 的现代监测手段和治疗进展，Dotan 博士认为，并不是所有患者都能得到监测，也并不是所有患者都能接受治疗。因此，如果我们想要突破现有的治疗瓶颈，我们需要重视对 IBD 患者进行生活方式干预。

所有人都有自己的生活方式，生活方式对健康的影响不容忽视。研究表明，生活方式因素（如饮食、吸烟、身体活动等）可能比遗传易感性对 IBD 的影响更为显著。通过对英国生物银行和美国大型队列的分析，研究者们发现，健康的生活方式能够显著降低 IBD 的发生风险。也有研究指出，拥有健康生活方式的患者中，约 50% 的克罗恩病风险可以通过改善生活方式来预防。

在此次会议上，已多个研究团队展示了改善的生活方式降低风险因素与 IBD 之间的关联，包括：

体重指数（ BMI ）：超重和肥胖与 IBD 风险增加相关。

吸烟：吸烟是 IBD 的重要风险因素，尤其是与克罗恩病密切相关。

身体活动：缺乏运动会增加 IBD 的风险，适度的身体活动有助于改善健康。

除此之外，Dotan 博士特别强调了饮食在 IBD 的管理中扮演着关键角色。研究表明，采用地中海饮食的患者，克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险较低。这种饮食模式强调新鲜蔬菜、水果、全谷物和健康脂肪的摄入。一项研究显示，遵循地中海饮食的患者，其肠道微生物组的多样性增加，并且有益的细菌的比例上升。这些变化与 IBD 活动指数的降低相关。

为了帮助 IBD 患者改善生活方式和饮食习惯，Dotan 博士团队开发了 IBD Med 地中海营养教育计划。该计划通过互动方式与营养师合作，鼓励患者遵循健康饮食。研究结果表明，参与 IBD Med 计划的患者，地中海饮食的遵循度明显提高，相关的炎症标志物也有所改善。此外，针对饮食的干预可以减少患者的心理负担，提高生活质量。

除了采用健康的饮食方式，Dotan 博士还指出，应关注患者的食物避免行为。患者常常会在住院期间听取不必要的饮食限制，并在十年后仍保持这些不必要的避免行为，这可能导致社会隔离、营养缺乏、疲劳和生活质量下降等问题。

除饮食之外，心理社会因素对 IBD 患者的影响不可忽视。研究发现，心理压力与 IBD 的复发存在显著相关性。通过结合正念和认知行为疗法的干预，可以有效改善患者的心理状态和生活质量。一项涉及早期克罗恩病患者的研究显示，接受心理干预的患者，其 IBDQ （ IBD 生活质量指数）评分有所提高，情绪状态和社交行为也得到了改善。这表明关注患者的心理健康同样是治疗 IBD 的重要组成部分。

Dotan 博士最后建议，在未来的研究中，应更加关注生活方式干预的可实施性和持续性。希望通过推广健康的生活方式，帮助更多 IBD 患者突破治疗瓶颈，实现更好的健康管理。同时，医疗团队应加强对患者的教育，鼓励他们积极参与生活方式干预，以改善整体健康状况。

Q & A

问题 1：地中海饮食很难坚持，你们是如何做到长期坚持的？

Dotan博士：我们并不期望患者每天都完全按照地中海饮食的推荐去做。此外，在我们的研究中，开始患者遵循饮食的比例很高，随后会减少，这就和药物干预的依从性问题一样。因此，我们有必要偶尔对患者饮食进行再次干预。

问题2：我们正处于全球肥胖危机中，地中海饮食是否能帮助患者减肥？你是否推荐使用 GLP-1 抑制剂减肥？

Dotan博士：我们的研究中，遵循地中海饮食的健康志愿者并未能减重。尽管如此，遵循地中海饮食对体重也是非常有益的。目前关于 GLP-1 对微生物组的影响以及使用 GLP-1 的患者的结果存在相互矛盾的数据，我们需要更多的数据。

问题3：关于电子烟，它们在 IBD 进展中的影响程度如何？

Dotan 博士：我个人认为电子烟也是吸烟方式，但没有充分的证据表明电子烟与 IBD 的相关性。

问题4：不知道酒精与 IBD 的关系如何？

Dotan博士：在关于酒精与 IBD 风险的研究中，有相互矛盾的结果，禁酒的证据强度不够。而且，提到地中海饮食，我们推荐适量饮酒，每天 1～2 杯红酒是允许的。

专家点评

炎症性肠病（IBD）的治疗日新月益，科技和新疗法让我们看到了前所未有的希望。

一、先进监测技术的发展

Robert Hirten 博士的讲座讲了可穿戴设备在 IBD 患者中的应用，比如通过监测心率变异性（HRV）和其他生理指标来早期发现疾病。监测 HRV 的变化不仅能帮我们了解患者的神经系统状态，还能在症状出现前就发现潜在的炎症。HRV 的变化和炎症标志物（比如 CRP 和 Calprotectin）有关联，这意味着我们可以用非侵入性的方法在症状出现前识别炎症。

二、新药物的开发

从全新的 TL1A 靶向疗法到新型 JAK 抑制剂，这些药物为不同类型的 IBD 患者提供了新的治疗选择。关于联合用药和双特异性抗体的研究，也为我们未来 IBD 治疗打破治疗天花板提供了更多可能。

三、生活方式干预的重要性

健康的生活方式和饮食习惯对 IBD 的发生和复发有很大的影响，尤其是地中海饮食。也提示作为医生需要有全面的治疗理念，不仅要关注病人用药，还要关注饮食、心理健康和运动管理。

四、作为 IBD 医生的感悟

作为 IBD 医生，我们应该积极拥抱这些变化，并致力于为患者提供最优质的医疗服务。未来的 IBD 治疗，将是科技、药物与生活方式相结合的综合管理模式，为患者的健康提供全方位的保障。

专家介绍

李夏西医生

南方医科大学深圳医院消化内科副主任医师，讲师，博士，深圳市宝安区高层次人才

广东省医学会内科学分会青年委员会副主任委员
广东省肝脏病学会炎症性肠病专业委员会常务委员
临床本科生及留学生上课多年，学校青年教师全英教学竞赛一等奖，校教学创新大赛二等奖，主持教学课题 1 项，发表教学论文 2 篇。

策划：Marceau

投稿：liangchuanlei@dxy.cn

题图来源：站酷海洛

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4NjE3MTkzMQ==&mid=2651106408&idx=1&sn=fd49f76ea486b06b8bd9ef1d40a81b6a

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