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文丨Lisa
编丨Lisa
如果你曾与ChatGPT这样的聊天机器人互动过，你就已经体验过大型语言模型（LLM）的神奇功能。
LLM是一种机器学习模型，它通过大量自然语言数据的训练，理解语言的微妙之处，生成新的内容，并与数据进行互动。
这些模型不仅能以聊天机器人的形式出现，还能深入挖掘复杂生物数据集的内在含义。
生物数据的语言魅力
将语言视作一种符号系统，不同的组合方式能够表达出不同的意义。类似地，DNA序列、氨基酸序列、基因表达模式等生物数据，都可以被看作是一种语言。它们各自拥有独特的“词汇”和“语法”，反映出生物体内发生的各种过程和相互作用。
我们的身体在无意识中就能流畅地使用这些“语言”，不断地处理着细胞间的指令和对话。研究人员正利用LLM，将这些生物数据视作语言，以发现其中的重要信号和模式。
LLM在生物学中的应用实例
遗传学与基因组学
DNA序列是由四种基本核苷酸——腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）组成的，它们是构成所有生物体的基石。当这些序列串联成一个完整的基因组时，它们的变异就与复杂特性和疾病风险因素息息相关。
LLM在生物学中的一个明显应用就是更深入地研究DNA序列的变化如何与功能结果相联系。例如，Brandes等人利用一个参数高达6.5亿的蛋白质语言模型，预测了人类基因组中约4.5亿个可能的错误变异对表型的影响。
这些变异与许多蛋白质变化相关，进而与疾病机制和潜在的治疗靶点相连，这种全面的蛋白质破坏变异分析对提升人类健康具有巨大的潜力。
转录组学
转录组数据为理解RNA在发育和疾病中的作用提供了丰富的见解，并能推动个性化医学的发展。LLM在分析单细胞RNA（scRNA）数据方面的应用，正成为理解细胞层面生物过程的强大工具。
例如，范阳博士等人在2022年成功开发了基于LLM——scBERT，它能够从scRNA测序数据中准确注释细胞类型。Theodoris博士等人在2023年开发了Geneformer，这是一个基于scRNA数据训练的变换器模型，用于预测数据受限情况下的组织特异性基因网络动态，加速关键网络调节器和候选治疗靶点的发现。
蛋白质组学与蛋白质工程
理解3D蛋白质结构的复杂性、特定功能和药物敏感性是一个重要挑战，而LLM在这方面的研究潜力巨大。
Madani博士和Ferruz博士领导的团队正在开发名为ProGen和ProtGPT2的LLM，这些模型能够生成具有可预测功能的全新蛋白质序列。这些模型的输出可以通过AlphaFold等工具进一步探索其结构意义，从而帮助从快速增长的蛋白质序列数据中生成具有生物医学意义的洞见。
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小分子药物发现与生物化学
LLM不仅能解码生物体的语言，还能在发现和优化新药方面发挥作用。研究人员将化学化合物库转化为基于文本的训练数据集，开发化学语言模型（CLMs），以预测能够针对疾病中特定蛋白质的小分子药物。
例如，在2023年的一项《自然》杂志研究中，Moret博士等人利用CLM设计了一种分子，有效抑制了与许多癌症类型相关的PI3K/Akt通路的异常。
抗体进化与生物制剂
LLM的应用不仅限于小分子药物发现或预测药物靶点，它们还能协助开发针对疾病的抗体。例如，在2024年《自然生物技术》杂志研究中，Hie博士等人使用LLM指导抗体变体的实验室进化，成功产生了具有中和埃博拉和SARS-CoV-2病毒活性的候选物。
LLM如何改变生物数据探索？
总的来说，大型语言模型已经证明它们作为工具的巨大潜力，能够解读和重现从DNA序列到RNA转录本，再到蛋白质序列和化学化合物库的各种生化数据形式中的复杂关系和细微差别。
随着LLM越来越能够准确预测遗传变异的影响、新治疗化合物等，科学家将能够以更少的样本和迭代次数从数据中获得可行的见解，快速测试更有针对性假设。这最终将使研究人员能够专注于他们最擅长的事情：提出新问题，想象新的解决方案。
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