原题：Tradeoffs in bacterial physiology determine the efficiency of antibiotic killing
通讯作者：Uri Alon
第一作者：Anat Bren
期刊：PNAS
时间：2023
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2312651120
文章摘要
主要内容
本文开发了一种自动化、高通量的检测方法，该方法分为三个阶段：1. 预处理阶段：该阶段在96孔板中进行，将细菌培养至对数生长期；2. 抗生素添加阶段：添加不同浓度抗生素培养，并测定其OD值；3. 计算阶段：计算不同生长条件下存活细菌的比例与抗生素添加时间的函数关系。
图1 高通量死亡率检测方法
研究发现，生长速率越低，死亡率越低。以葡萄糖为碳源的组别生长速率与死亡率均为最高；以半乳糖和甘露糖为碳源的组别死亡率最低。以葡萄糖作为碳源，并添加抗生素三甲氧苄啶的实验组的死亡率-生长速率曲线斜率更大，细菌的死亡率受其生长速率和所受选择压力的影响。压力条件下的死亡率可能低于非压力环境。
本文假设选择压力激活了一套细胞生理程序，帮助细菌应对抗生素的选择压力。为验证假设，本研究建立资源分配数学模型来定量特定环境条件下的死亡率。该模型包括了碳代谢 (C sector)、核糖体生成 (R sector)、应激响应 (S sector)三个模块之间的资源分配权衡。基于 RNA-Seq 技术定量评估了不同选择压力下模型对于碳代谢 (C sector)、核糖体生成 (R sector)、应激响应 (S sector)三个模块预测的准确性。同时，该模型准确预测最小抑菌浓度（MIC）。
图3 资源分配模型
通过实验性改变细菌的应激水平等因素，验证了模型对死亡率和MIC的影响的预测。研究发现只在应激条件下，MIC 会随着死亡率的降低而增加，这与表型耐药性类似，即 MIC 的变化与基因变异无关。通过直接操纵 cAMP 来调节部门大小，研究发现在低 cAMP 水平下，死亡率降低，MIC 增加，符合模型的预测。
图4 资源分配模型的验证
本文开发了一种自动化、高通量死亡率检测技术，用于测量细菌在不同生长条件下的死亡曲线，发现抗生素选择压力下的死亡率可能低于非压力环境。通过资源分配模型量化了生长速率与死亡率之间的关系，并使用RNA-Seq技术进行了验证。研究提出了一种定量的“死亡法则”，将细菌的死亡率、MIC与生理功能之间的权衡联系起来，有助于加深对细菌生理学权衡的理解与认知。
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来源|浙江大学环境微生物课题组
推文作者|池韬略
责任编辑|朱林
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